Πολλά φάρμακα μπορούν να αναστείλουν άμεσα την ανάπτυξη ή να τροποποιήσουν την λειτουργία των βακτηρίων που συνιστούν το μικροβίωμα του εντέρου μας. Οι ερευνητές του EMBL της Χαϊδελβέργης ανακάλυψαν τώρα ότι η επίδραση αυτών των φαρμάκων μειώνεται όταν τα βακτήρια σχηματίζουν κοινότητες.
«Όσα είναι τα κύτταρα στο σώμα μας, άλλα τόσα είναι και βακτηριακά κύτταρα. Αυτή η μεγάλη συλλογή μικροοργανισμών συνιστά το ανθρώπινο μικροβίωμα, το πιο σημαντικό μέρος του οποίου κατοικεί στο έντερο μας. Το εντερικό μικροβίωμα αποτελείται από περίπου 500 βακτηριακά είδη και περιέχει 100 φορές περισσότερα γονίδια από το δικό μας γονιδίωμα!», εξηγεί ο Δρ. Αθανάσιος Τύπας, το εργαστήριο του οποίου συμμετείχε στην εν λόγω μελέτη χαρτογράφησης και κατανόησης των αναδυόμενων αλληλεπιδράσεων φαρμάκου-εντερικών βακτηρίων μέσα σε κοινότητες, και η οποία είναι η πρώτη του είδους της.
Ο Έλληνας επιστήμονας ηγείται της Μονάδας Βιολογίας Μοριακών Συστημάτων (Molecular Systems Biology Unit) στο EMBL στην Χαϊδελβέργη και είναι υπεύθυνος των ερευνητικών θεματικών «Microbial Ecosystems» (Μικροβιακά οικοσυστήματα) και «Infection Biology» (Βιολογία Λοιμώξεων) του νέου εμβληματικού Προγράμματος του EMBL (2022-2026) με τίτλο: «From Molecules to Ecosystems» (από τα μόρια στα οικοσυστήματα).
Οι επιστήμονες του EMBL σύγκριναν για πρώτη φορά την επίδραση διαφορετικών φαρμάκων σε βακτήρια του εντέρου που αναπτύχθηκαν μεμονωμένα (μονοκαλλιέργειες) και στα ίδια βακτήρια όταν συμμετείχαν σε μια σύνθετη κοινότητα και διαπίστωσαν ότι η επίδραση των φαρμάκων στα βακτήρια είναι συχνά λιγότερο έντονη μέσα στην κοινότητα, λόγω της προστατευτικότητας που αναπτύσσεται μεταξύ τους. Τα ευρήματά τους δημοσιεύτηκαν πρόσφατα στο περιοδικό Cell.
«Γνωρίζαμε τον τρόπο που λειτουργούν συγκεκριμένα στελέχη του εντερικού μικροβιώματος όταν αναπτύσσονται μεμονωμένα, αλλά δεν ήμασταν σίγουροι ότι αυτή η γνώση επαρκούσε για να προβλέψουμε τι θα τους συμβεί με την χορήγηση μιας ουσίας σε επίπεδο κοινότητας. Οι μικροοργανισμοί μέσα στις κοινότητες έχουν αναδυόμενες συμπεριφορές τις οποίες δεν τις παρουσιάζουν ως μονοκαλλιέργειες (π.χ. μερικές φορές γίνονται πιο ανθεκτικά ή πιο ευαίσθητα μέσα σε κοινότητες). Το επόμενο βήμα για εμάς είναι να εξερευνήσουμε αυτούς τους μηχανισμούς», συμπληρώνει ο Δρ Τύπας, που είναι και ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης.
Από το 2011, ο ίδιος μαζί με την ομάδα του στο EMBL αναπτύσσουν τεχνικές υψηλής απόδοσης για την μελέτη των μικροοργανισμών του ανθρώπινου εντερικού μικροβιώματος, των αλληλεπιδράσεων μεταξύ τους, αλλά και των αλληλεπιδράσεών τους με το περιβάλλον και με τον οργανισμό μας. Σημαντικό μέρος της ερευνάς τους επικεντρώνεται στον αντίκτυπο των φαρμακευτικών προϊόντων στο μικροβίωμα του εντέρου.
Τα βακτήρια προστατεύουν το ένα το άλλο
Σε αυτή την πρώτη στο είδος της μελέτη, ερευνητές από τις ομάδες Typas, Bork, Zimmermann και Savitski του EMBL και πολλοί απόφοιτοι συμπεριλαμβανομένων των Kiran Patil (MRC Toxicology Unit Cambridge, UK), Sarela Garcia-Santamarina (ITQB, Πορτογαλία ), André Mateus (Πανεπιστήμιο Umeå, Σουηδία), καθώς και των Lisa Maier και Ana Rita Brochado (Πανεπιστήμιο Tübingen, Γερμανία), διερεύνησαν το πώς 30 διαφορετικά φάρμακα (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που στοχεύουν σε μολυσματικές ή μη λοιμώδεις νόσους) επηρεάζουν 32 διαφορετικά βακτηριακά είδη. Αυτά τα 32 είδη επιλέχθηκαν ως αντιπροσωπευτικά του μικροβιώματος του ανθρώπινου εντέρου με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα σε πέντε ηπείρους.
Οι επιστήμονες διαπίστωσαν πως όταν ορισμένα ανθεκτικά στα φάρμακα βακτήρια είναι μαζί τότε εμφανίζουν κοινές συμπεριφορές που προστατεύουν άλλα βακτήρια που είναι ευαίσθητα στα φάρμακα. Συγκεκριμένα, κοινές αναδυόμενες συμπεριφορές εμφανίστηκαν στο 26% όλων των περιπτώσεων που δοκιμάστηκαν. Η πιο κοινή συμπεριφορά ήταν της «διασταυρούμενης προστασίας», η οποία επιτρέπει σε ευαίσθητα βακτήρια να αναπτύσσονται κανονικά όταν βρίσκονται σε μια κοινότητα παρουσία φαρμάκων που θα τα σκότωναν εάν βρίσκονταν μόνα τους..
«Δεν περιμέναμε τόση ανθεκτικότητα», αναφέρει στον ιστότοπο του EMBL η Sarela Garcia-Santamarina, πρώην μεταδιδάκτορας στην ομάδα Typas και πρώτη συν-συγγραφέας της μελέτης, επί του παρόντος επικεφαλής της ομάδας στο Instituto de Tecnologia Química e Biológica (ITQB), Universidade Nova de Lisboa, στην Πορτογαλία. «Είναι πολύ περίεργο το γεγονός ότι σε έως και τις μισές περιπτώσεις όπου ένα βακτηριακό είδος επηρεάστηκε από το φάρμακο σε μονοκαλλιέργεια, παρέμεινε ανεπηρέαστο μέσα στην κοινότητα».
Στην συνέχεια, οι ερευνητές ‘έσκαψαν’ βαθύτερα τους μοριακούς μηχανισμούς που αποτελούν την βάση αυτής της διασταυρούμενης προστασίας. «Τα βακτήρια βοηθούν το ένα το άλλο με την πρόσληψη ή με την διάσπαση των φαρμάκων», εξήγησε ο Michael Kuhn, μέλος της ομάδας Bork, επίσης πρώτος συν-συγγραφέας της μελέτης. «Αυτές οι στρατηγικές ονομάζονται βιοσυσσώρευση και βιομετασχηματισμός αντίστοιχα».
Ωστόσο σε όλα υπάρχει ένα όριο. «Γενικά βλέπουμε ότι οι κοινότητες προστατεύουν τα μέλη τους αλλά μέχρι ενός ορίου. Πολλά φάρμακα σε υψηλές δόσεις ξεπερνούν την προστατευτική αυτή ικανότητα της κοινότητας», σημειώνει ο Δρ. Τύπας.
Πιο συγκεκριμένα, οι ερευνητές παρατήρησαν ότι οι υψηλές συγκεντρώσεις φαρμάκων προκαλούν την κατάρρευση των βακτηριακών κοινοτήτων του εντερικού μικροβιώματος και την αντικατάσταση των στρατηγικών «διασταυρούμενης προστασίας» από την «διασταυρούμενη ευαισθητοποίηση». Στην διασταυρούμενη ευαισθητοποίηση τα βακτήρια που κανονικά θα ήταν ανθεκτικά σε ορισμένα φάρμακα, γίνονται ευαίσθητα σε αυτά όταν βρίσκονται σε μια κοινότητα – το αντίθετο από αυτό που είδαν οι συγγραφείς να συμβαίνει σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις φαρμάκου. Ωστόσο, η διασταυρούμενη προστασία κατά την οποία προστατεύονταν τα ευαίσθητα στα φάρμακα είδη στην κοινότητα ήταν 6 φορές πιο συχνή από την διασταυρούμενη ευαισθητοποίηση δηλαδή το αντίστροφο φαινόμενο.
«Αυτό σημαίνει ότι η σύνθεση της κοινότητας παραμένει ισχυρή σε χαμηλές συγκεντρώσεις φαρμάκων, καθώς μεμονωμένα μέλη της μπορούν να προστατεύσουν ευαίσθητα είδη», λέει ο Νάσος Τύπας. «Όμως, όταν η συγκέντρωση του φαρμάκου αυξάνεται, η κατάσταση αντιστρέφεται. Όχι μόνο περισσότερα είδη γίνονται ευαίσθητα στο φάρμακο και μειώνεται η ικανότητα διασταυρούμενης προστασίας, αλλά εμφανίζονται και αρνητικές αλληλεπιδράσεις, οι οποίες ευαισθητοποιούν περαιτέρω μέλη της κοινότητας. Μας ενδιαφέρει να κατανοήσουμε την φύση αυτών των μηχανισμών διασταυρούμενης ευαισθητοποίησης στο μέλλον», προσθέτει.
Η χαρτογράφηση και η κατανόηση των αναδυόμενων αλληλεπιδράσεων φαρμάκου-μικροβιώματος στο πλαίσιο της κοινότητας μπορεί να βοηθήσει τους επιστήμονες να σχεδιάσουν βελτιωμένες θεραπείες με λιγότερες παρενέργειες και με υψηλότερη αποτελεσματικότητα στο μέλλον.
Ακριβώς όπως στα βακτήρια που μελετήθηκαν, μια παρόμοια στρατηγική εφάρμοσαν και οι ερευνητές σε αυτή την μελέτη, ενώνοντας τις επιστημονικές τους δυνάμεις. Η ομάδα Typas είναι ειδική σε πειραματικές προσεγγίσεις μικροβιώματος και συστηματικής μικροβιολογίας, ενώ η ομάδα Bork συνέβαλε με την τεχνογνωσία της στην βιοπληροφορική, η ομάδα Zimmermann έκανε μελέτες μεταβολομικής και η ομάδα Savitski διενήργησε τα πειράματα πρωτεώματος. Μεταξύ εξωτερικών συνεργατών, η ομάδα του αποφοίτου του EMBL Kiran Patil στην Μονάδα Τοξικολογίας του Συμβουλίου Ιατρικής Έρευνας, στο Πανεπιστήμιο του Κέιμπριτζ παρείχε τεχνογνωσία στις βακτηριακές αλληλεπιδράσεις του εντέρου και στην μικροβιακή οικολογία.
Σε επόμενο στάδιο οι ερευνητές θα συνεχίσουν την μελέτη βακτηριακών κοινοτήτων που θα μπορούσαν να διατηρήσουν την σύνθεση και την συνεκτικότητά τους ανέπαφη κατά την χορήγηση φαρμάκων. Στο μέλλον μπορεί να χρησιμοποιήσουν αυτή την γνώση για να προσαρμόσουν τις δοσολογίες ώστε να μειώσουν τις παρενέργειες των φαρμάκων.
«Ενώ το μικροβίωμα του εντέρου λαμβάνει όλο και μεγαλύτερη προσοχή λόγω των μεγάλων θεραπευτικών δυνατοτήτων που προσφέρει, ακόμα αγνοούμε πολλά για την ταυτότητα, τις ιδιότητες και την συμπεριφορά των μικροοργανισμών που το αποτελούν. Χωρίς αυτή την γνώση είναι αδύνατο να προχωρήσουμε σε στοχευμένες θεραπείες που να βασίζονται σε αυτό», σχολιάζει ο Έλληνας επιστήμονας.
Στο παρελθόν ο Δρ Τύπας έδειξε (με αλλεπάλληλες δημοσιεύσεις στο Nature) ότι ακόμα και τα μη αντιβιοτικά φάρμακα επηρεάζουν την καλή φυσική κατάσταση του μικροβιώματος του εντέρου (σε δοκιμή περισσότερων από 800 μη αντιβιοτικών, το 1 στα 4 ανέστειλε την ανάπτυξη μικροοργανισμών) και ότι τα μικρόβια μπορούν να συσσωρεύουν αυτά τα φάρμακα και να τροποποιούν την διαθεσιμότητά τους στο ανθρώπινο σώμα. Επιπλέον ανακάλυψε μόρια-αντίδοτα για την αντιμετώπιση της παράπλευρης βλάβης που προκαλούν τα αντιβιοτικά στους μικροοργανισμούς του εντέρου, διατηρώντας παράλληλα την δράση τους εναντίον των παθογόνων βακτηρίων.
Αξίζει να αναφερθεί πως το 2022 ο διακεκριμένος Έλληνας ερευνητής απέσπασε το Βραβείο Liliane Bettencourt για τις Επιστήμες της Ζωής από το Fondation Bettencourt Schueller. Το διεθνούς κύρους, Γαλλικό βραβείο αναγνωρίζει κάθε χρόνο την καινοτόμο έρευνα, τις ανακαλύψεις, τις διεθνείς δημοσιεύσεις και τις ηγετικές ικανότητες ενός Ευρωπαίου επιστήμονα κάτω των 45 ετών στις Επιστήμες της Ζωής και συνοδεύεται από επιχορήγηση 300.000 ευρώ. Και ο Νάσος Τύπας είναι ένας από αυτούς…
