Όταν το 2015 εγκρίθηκε στην ΕΕ το πρώτο σκεύασμα βλαστοκυττάρων, ως προϊόν προηγμένων θεραπειών κάποιοι, δικαιολογημένα, μίλησαν για «επανάσταση» στη θεραπεία ασθενειών και τραυματισμών. Ήταν ένα ex vivo (εκτός ζώντος οργανισμού) σκεύασμα από ανεπτυγμένα αυτόλογα ανθρώπινα επιθηλιακά κύτταρα οφθαλμικού κερατοειδούς που περιείχε βλαστοκύτταρα και που προοριζόταν για αντικατάσταση κατεστραμμένου κερατοειδούς, για αντιμετώπιση μέτριας έως σοβαρής βλαστοκυτταρικής ανεπάρκειας του σκληροκερατοειδούς ορίου, για γήρανση ή για χημικό έγκαυμα.
Από τότε, ο όρος “προηγμένες θεραπείες” (advanced therapy medicinal products, ATMPs), δηλαδή προϊόντα που χρησιμοποιούνται σε πολλές δύσκολες περιπτώσεις ασθενειών και τραυμάτων, όπου οι κλασικές προσεγγίσεις αποτυγχάνουν, τείνει να εξελιχθεί σε μια “mainstream” τάση στον θεραπευτικό τομέα. Αρκεί να σκεφτεί κάποιος ότι αυτή τη στιγμή περισσότερες από 1000 κλινικές μελέτες οι οποίες διερευνούν τα ATMPs, βρίσκονται σε εξέλιξη, ενώ ένα μεγάλο ποσοστό αυτών έχει ολοκληρωθεί και αναμένει έγκριση από τους ρυθμιστικούς οργανισμούς.
Σύμφωνα με την ΕΕ και τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ), οι “προηγμένες θεραπείες” αναφέρονται σε νέα ιατρικά προϊόντα τα οποία δρουν μέσω γονιδιακής θεραπείας (gene therapy), μέσω θεραπείας με σωματικά κύτταρα (somatic-cell therapy) ή μέσω μηχανικής των ιστών (tissue engineering).
Ενδεικτικά, μια τέτοια θεραπεία διατίθεται για την αποκατάσταση ελλειμμάτων του αρθρικού χόνδρου του γονάτου σε ασθενείς που εμφανίζουν προβλήματα. Το σκεύασμα περιέχει σφαιρίδια (σφαιρικά συσσωματώματα) χονδροκυττάρων, δηλαδή κυττάρων που βρίσκονται σε υγιή χόνδρο, τα οποία έχουν παρασκευασθεί από τους ιστούς του ασθενούς.
wikimedia commons
Αντίστοιχα ένα άλλο σκεύασμα που παρασκευάζεται από δείγμα μυελού των οστών του ασθενή με τη συμμετοχή ενός είδους ρετροϊού, χρησιμοποιείται για τη θεραπεία σοβαρής συνδυασμένης ανοσοανεπάρκειας (ADA-SCID). Από το δείγμα μυελού των οστών που συλλέγεται από τον ασθενή εξάγονται κύτταρα τα οποία μπορούν να παράγουν λεμφοκύτταρα, τα επονομαζόμενα CD34+. Στη συνέχεια στα κύτταρα CD34+ με τη χρήση ενός είδους ανενεργού ιού που ονομάζεται ρετροϊός και που έχει τροποποιηθεί γενετικά μεταφέρεται ένα λειτουργικό γονίδιο ADA, που ελέγχει την παραγωγή αντίστοιχα του ενζύμου ADA. Το σκεύασμα χορηγείται ενδοφλέβια και μέσω της κυκλοφορίας του αίματος τα τροποποιημένα κύτταρα CD34+ μεταφέρονται στον μυελό των οστών όπου αρχίζουν να αναπτύσσονται και να σχηματίζουν φυσιολογικά λεμφοκύτταρα ικανά να παράγουν το ένζυμο ADA, βελτιώνοντας την ικανότητα του ασθενούς να καταπολεμά τις λοιμώξεις και να ξεπερνά τα συμπτώματα της εν λόγω πάθησης του ανοσοποιητικού.
Ανεπιθύμητες ενέργειες
«Δυστυχώς, η ανάπτυξη θεραπευτικών προϊόντων από κύτταρα του ίδιου του ασθενούς συνοδεύεται από σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες δεν θα έπρεπε να εμφανίζονται. Αυτό όμως είναι φυσικό αφού η διαδικασία παραγωγής σε εργαστηριακή εξειδικευμένη κλίματα δεν διασφαλίζει την απόλυτη λειτουργικότητα των βλαστοκυττάρων, τα οποία καλούνται να επιβιώσουν σε διαφορετικό μικροπεριβάλλον, στην πραγματικότητα να χρησιμοποιήσουν διαφορετικό δίκτυο πληροφοριών επιβίωσης», εξηγεί ο Καθηγητής Φαρμακευτικής Νανοτεχνολογίας, Διευθυντής του Εργαστηρίου της Φαρμακευτικής Τεχνολογίας, ΕΚΠΑ και Τακτικό μέλος της Ευρωπαϊκής Ακαδημίας Επιστημών και Τεχνών, κ. Κωνσταντίνος Δεμέτζος.
Ο Καθηγητής Φαρμακευτικής Νανοτεχνολογίας, Διευθυντής του Εργαστηρίου της Φαρμακευτικής Τεχνολογίας, ΕΚΠΑ και Τακτικό μέλος της Ευρωπαϊκής Ακαδημίας Επιστημών και Τεχνών, κ. Κωνσταντίνος Δεμέτζος
Για παράδειγμα, το θεραπευτικό προϊόν που χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια (ADA-SCID), οι οποίοι δεν μπορούν να υποβληθούν σε μεταμόσχευση μυελού των οστών διότι δεν υπάρχει κατάλληλος, συμβατός, συγγενής δότης και έχουν προσδόκιμο ζωής μέχρι 2 έτη, προκαλεί σοβαρές παρενέργειες. Αυτές μπορεί να ξεκινούν από έναν απλό πυρετό ή μια θρομβοπενία (χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων) και να φτάνουν στην αυτοανοσία (επίθεση του ανοσοποιητικού στα κύτταρα του ίδιου του οργανισμού), στην αιμολυτική αναιμία (χαμηλοί αριθμοί ερυθρών αιμοσφαιρίων λόγω της υπερβολικά γρήγορης διάσπασής τους), στην απλαστική αναιμία (ανεπάρκεια κυττάρων του αίματος λόγω βλάβης του μυελού των οστών), στην ηπατίτιδα και στο σύνδρομο Guillain-Barré (βλάβη στο νευρικό σύστημα).
Αντίστοιχα συμβαίνει και με το θεραπευτικό προϊόν που εμφυτεύεται μέσα στην άρθρωση του γονάτου που παρασκευάζεται εξατομικευμένα για κάθε ασθενή. Και σε αυτήν την περίπτωση παρουσιάζονται ανεπιθύμητες ενέργειες που ξεκινούν από αρθραλγία (πόνος στην άρθρωση) και φτάνουν σε εξίδρωμα άρθρωσης (συσσώρευση υγρού στο γόνατο), που μπορεί να προκαλέσει διόγκωση της άρθρωσης. Το θεραπευτικό προϊόν μάλιστα δεν ενδείκνυται για οστεοαρθρίτιδα του γονάτου (παθήσεις που προκαλούν διόγκωση και πόνο στις αρθρώσεις), καθώς και για ασθενείς των οποίων τα οστά στην άρθρωση του γονάτου εξακολουθούν να αναπτύσσονται ή για ασθενείς που έχουν μολυνθεί από τους ιούς της ηπατίτιδας B και C, ή/και τον HIV.
Και εδώ προκύπτει αυθόρμητα το ερώτημα: «γιατί οι ρυθμιστικές αρχές εγκρίνουν τη χρήση αυτών των σκευασμάτων αφού έχουν παρενέργειες;». Η απάντηση αναφέρεται με σαφήνεια μέσα στο αιτιολογικό έγκρισης: «Τα οφέλη των σκευασμάτων υπερτερούν των κινδύνων που συνδέονται με αυτά».
Γιατί εμφανίζονται παρενέργειες
Τα ανθρώπινα κύτταρα είναι πολύπλοκα και αποτελούνται από πολλά και διαφορετικά συστατικά που λειτουργούν σε αρμονία συντηρώντας το επίπεδο υγείας του ανθρώπινου οργανισμού. « Όταν τα κύτταρα (π.χ. βλαστοκύτταρα) λαμβάνονται για κατεργασία στο εργαστήριο μεταβάλλονται οι βιοφυσικές παράμετροι και διαταράσσεται η αρμονική συνύπαρξη των επιμέρους κυτταρικών συστατικών, όπως π.χ. η ισορροπία της κυτταρικής μεμβράνης δηλ. του εξωτερικού περιβλήματος των κυττάρων, η οποία διαθέτει πολλές πρωτεΐνες και κανάλια μεταφοράς βιομορίων για την ανταλλαγή της ύλης και για την εξασφάλιση της ομαλής κυτταρικής λειτουργίας. Η σταθερότητα της κυτταρικής μεμβράνης είναι πολύ σημαντική και η όποια μεταβολή στην βιοφυσική και στην θερμοδυναμική της κατάσταση, επηρεάζει τη λειτουργικότητά της προκαλώντας ακόμη και νόσο, τον επονομαζόμενο “βιοφυσικό νοσογόνο παράγοντα”. Η οργάνωση (order) επίσης των συστατικών της κυτταρικής μεμβράνης δηλ. το πως τοποθετούνται στον χώρο, αλλά και η μορφολογία της παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στην καλή λειτουργικότητα της. Οποιαδήποτε μεταβολή σε αυτές προκαλεί δυσλειτουργία», εξηγεί ο Καθ. Δεμέτζος.
Στην περίπτωση των βλαστοκυττάρων που λαμβάνονται από τον ίδιο τον ασθενή, αυτά μεταφέρονται σε εξω-βιολογικό περιβάλλον (εκτός οργανισμού) και καλούνται να επιβιώσουν σε εργαστηριακές συνθήκες και να λειτουργήσουν όπως μέσα στο μικροπεριβάλλον του ανθρώπινου οργανισμού. Αυτόματα τα βιολογικά δίκτυα επικοινωνίας (bio-networks) τα οποία τροφοδοτούν τα κύτταρα και τους ιστούς με πληροφορίες και καθορίζουν την συμπεριφορά τους εντός του οργανισμού καταργούνται. Όταν μετά από κατεργασίες ψύξης, θέρμανσης και μίξης με διαφορετικά υλικά τα ίδια κύτταρα χορηγηθούν στο ασθενή, στην πραγματικότητα θα είναι κύτταρα με διαφορετική βιοφυσική και θερμοδυναμική συμπεριφορά.
«Η ανάπτυξη θεραπευτικών προϊόντων από κύτταρα του ίδιου του ασθενούς παρουσιάζει σημαντικά προβλήματα λόγω της βιολογίας των κυττάρων και της αλλαγής των βέλτιστων βιοχημικών συνθηκών που υπάρχουν εκτός ζώντος οργανισμού», παρεμβαίνει ο Καθηγητής Γενετικής Χρήστος Γιαπιτζάκης, που είναι Υπεύθυνος της Μονάδας Στοματοπροσωπικής Γενετικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών και συνεχίζει: «Ένας από τους πιο κρίσιμους παράγοντες για τα ex vivo βλαστοκύτταρα είναι ο συνδυασμός των κυτοκινών, δηλαδή παραγόντων που μεταφέρουν μηνύματα αύξησης στα κύτταρα. Τα ώριμα κύτταρα πολλαπλασιάζονται σε απόκριση μόνο μίας κυτοκίνης, αντίθετα τα βλαστοκύτταρα υφίστανται πολλαπλασιασμό ή διαφοροποίηση ή και τα δύο, ανάλογα με τον τύπο και τη συγκέντρωση ενός συνδυασμού κυτοκινών. Αυτή η κρίσιμη ισορροπία φαίνεται πως διαταράσσεται όταν λαμβάνονται τα βλαστοκύτταρα για να γίνουν σκεύασμα εξατομικευμένης θεραπείας μέσα στο εργαστήριο».
Ο Καθηγητής Γενετικής Χρήστος Γιαπιτζάκης
Ένας άλλος βασικός παράγοντας εμφάνισης προβλημάτων, σύμφωνα με τον Καθηγητή Γιαπιτζάκη, είναι η διάρκεια της ex vivo καλλιέργειας των βλαστοκυττάρων πριν εισαχθούν ξανά στον ασθενή. «Φαίνεται πως όσο μεγαλύτερη είναι αυτή η διάρκεια τόσο περισσότερο χάνονται προοδευτικά κάποιοι σημαντικοί πρωτεϊνικοί παράγοντες της κυτταρικής μεμβράνης και τόσο περισσότερο αυξάνεται η έκφραση κάποιων πρωτεϊνών-δεικτών που σχετίζονται με τη διαφοροποίηση και τη δέσμευση των κυττάρων προς μία εξειδικευμένη κυτταρική γενεαλογία».
Ο Καθ. Δεμέτζος χρησιμοποιεί και μια πιο θεωρητική σφαιρική προσέγγιση, τον 2ο νόμο της θερμοδυναμικής που σχετίζεται με την εντροπία ενός συστήματος δηλ με το πόσο ένα σύστημα οδηγείται προς υποβάθμιση της λειτουργίας του. Πρόκειται για έναν νόμο που δεν επιτρέπει σε ένα σύστημα να επιστρέψει στην αρχική του κατάσταση, αλλά το αναγκάζει να βρεθεί και να επιβιώσει σε μια νέα κατάσταση που του επιβάλλουν οι συνθήκες του περιβάλλοντος. «Όταν λοιπόν το νέο αυτό βιοφυσικά, θερμοδυναμικά, μορφολογικά και λειτουργικά κύτταρο βρεθεί ξανά στο μητρικό του μικροπεριβάλλον (επαναχορήγηση στον ασθενή) δεν το αναγνωρίζει ως οικείο και προσπαθεί πάλι να προσαρμοσθεί και να επιβιώσει. Η προσπάθεια αυτή έχει ως αποτέλεσμα παρενέργειες που μερικές από αυτές με βάση τις κλινικές μελέτες είναι αρκετά σοβαρές, διότι το κύτταρο δεν θα επανέλθει ποτέ στην αρχική του κατάσταση. Το πρόβλημα αυτό είναι εξαιρετικά δύσκολο να λυθεί διότι οι νόμοι της φύσης δεν επιτρέπουν την επιστροφή ενός πολύπλοκού συστήματος σε μια πρότερη κατάσταση αλλά το οδηγούν σε εξέλιξη η οποία μπορεί να μην είναι η κατεύθυνση της θεραπείας που εμείς περιμένουμε», τονίζει ο Καθ. Δεμέτζος, ελπίζοντας πως οι επιστημονικές και τεχνολογικές εξελίξεις ειδικά η τεχνητή νοημοσύνη και η μηχανική μάθηση θα οδηγήσουν σε ποιο αποτελεσματικά ex vivo τεχνητά βιοδίκτυα που θα μοιάζουν με αυτά των πραγματικών και θα μειώσουν σε μεγάλο βαθμό τις παρενέργειες των θεραπειών, αλλά και το κόστος τους.
Στο ερώτημα αν οι προηγμένες θεραπείες είναι τελικά χρήσιμες, οι δυο Έλληνες ερευνητές απαντούν θετικά διότι τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων. Υποχρέωση όμως των επιστημόνων είναι να ενημερώνουν τους ασθενείς και για τους πιθανούς κινδύνους και να προσπαθούν, όπως ήδη γίνεται, να μειώσουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες των σημαντικών αυτών θεραπειών.
