Παρόλο που τα τελευταία 30 χρόνια η επιστήμη κατάφερε να αναπτύξει φάρμακα που συνέβαλαν σχεδόν κατά το ήμισυ στη μείωση των θανάτων από καρδιαγγειακές παθήσεις ή εξάλειψαν καρκινικούς όγκους, δυστυχώς δεν κατάφερε να βρει τον τρόπο ίασης της Αλτσχάιμερ (AD), αλλά ούτε και κάποια θεραπευτική μέθοδο που να την επιβραδύνει σημαντικά.
Στο ίδιο διάστημα, η πλειοψηφία των ερευνητών για τη νόσο καθοδηγούνταν από την υπόθεση του β-αμυλοειδούς η οποία έχει τις ρίζες της πολύ πίσω, στο 1907, όταν ο Γερμανός ψυχίατρος Alois Alzheimer περιέγραψε για πρώτη φορά τις νευροπαθολογικές εκφράσεις της ομώνυμης ασθένειας, οι οποίες περιλάμβαναν ανώμαλες εναποθέσεις πρωτεϊνικών ινών αμυλοειδούς στον εγκέφαλο των ασθενών και οι οποίες ίσως κατέστρεφαν τα νευρικά κύτταρα που ρυθμίζουν νοητικές λειτουργίες.
Και ενώ μια σειρά πειραματικών δεδομένων διαχρονικά ενίσχυσαν την εν λόγω θεωρία, μια άλλη σειρά εξίσου σημαντικών δεδομένων που υποδείκνυαν ότι το αμυλοειδές είναι το αποτέλεσμα της ασθένειας και όχι η κύρια αιτία της, δυστυχώς έτυχαν λιγότερης προσοχής ή αγνοήθηκαν. Η ιδέα ότι ο καταστροφικός νευρικός εκφυλισμός θα μπορούσε να αποδοθεί στις κολλώδεις πλάκες του αμυλοειδούς που δημιουργούνται στους εγκεφάλους των περισσότερων ασθενών και ότι η αφαίρεση αυτών των πλακών υποδείκνυε τον καλύτερο δρόμο προς μια θεραπεία, επικράτησε.
Πολλοί «αντιρρησίες» ερευνητές που ανέπτυξαν εναλλακτικές υποθέσεις και που πάλεψαν για χρηματοδότηση προκειμένου να τις αποδείξουν δεν συμβιβάστηκαν με την παραπάνω θεωρία. Και ενώ η ομάδα με τους περισσότερους υποστηρικτές είχε ως βασικό επιχείρημα την πεποίθηση πως η μείωση της εγκεφαλικής εναπόθεσης του β-αμυλοειδούς μπορεί να σταματήσει την εξέλιξη της νόσου, στον αντίποδα, η άλλη, μικρότερη ομάδα υποστήριζε ότι ακόμη και αν είναι εφικτή η απαλλαγή των εγκεφαλικών νευρώνων από το αμυλοειδές, η εξέλιξη της νόσου δεν θα σταματήσει γιατί αυτή η τοξική πρωτεΐνη δεν αποτελεί τον κύριο αιτιολογικό παράγοντα της Alzheimer’s, αλλά ένα δευτερογενές σύμπτωμα.
Αντίθετος στη θεωρία του αμυλοειδούς ο Έλληνας επιστήμονας
Υποστηρικτής της δεύτερης ομάδας και ένας από τους πρώτους ερευνητές που δημοσίευσαν μια εμπεριστατωμένη κριτική ανάλυση της θεωρίας του αμυλοειδούς πριν από 24 χρόνια είναι ο διακεκριμένος Έλληνας Καθηγητής Νευροεπιστημών και Ψυχιατρικής της Ιατρικής Σχολής «Mount Sinai» του Πανεπιστημίου της Νέας Υόρκης, Νικόλαος Ρομπάκης, ο οποίος κατέχει ειδική έδρα στη Σχολή και λαμβάνει ειδική χρηματοδότηση για τις έρευνές του πάνω στην Alzheimer’s,
Το εργαστήριο του καθηγητή ήταν από τα πρώτα που το 1986 ανακάλυψαν το γονίδιο ΑΡΡ (πρόδρομη πρωτεΐνη του αµυλοειδούς) που ρυθμίζει την παραγωγή του αμυλοειδούς η οποία εναποτίθεται στον εγκέφαλο των πασχόντων από Alzheimer’s, Το γονίδιο APP φαίνεται πως διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη σποραδική και στην οικογενειακή μορφή της νόσου αλλά, σύμφωνα με τον καθηγητή «οι μηχανισμοί στους οποίους εμπλέκεται και μέσω των οποίων προκαλούνται νευρολογικές δυσλειτουργίες δεν έχουν πλήρως αποσαφηνιστεί».
Ο ίδιος εξηγεί: «Πριν από 24 χρόνια, μαζί με μια συνάδελφό μου ήμασταν οι πρώτοι που σε μια κριτική εξέταση της θεωρίας (Perspectives on Disease) καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι η νόσος Alzheimer’s μάλλον δεν προκαλείται από το αμυλοειδές και συνεπώς αυτό δεν είναι ο κατάλληλος στόχος για την ανάπτυξη θεραπειών».
Αργότερα άλλες ερευνητικές ομάδες εξέφρασαν μέσω δημοσιεύσεων τις επιφυλάξεις τους αντίστοιχα για το ρόλο του αμυλοειδούς στην εξέλιξη της νόσου. Παρόλα αυτά, πολλοί ερευνητές εξακολούθησαν να εργάζονται πάνω στην θεωρία του, πείθοντας πολλές πολυεθνικές φαρμακευτικές (όπως Biogen, Roche, Eli Lilly, Merck, AstraZeneca, J&J και Pfizer) να επιδοθούν σε έναν αγώνα δρόμου για την ανάπτυξη φαρμάκων με στόχο το αμυλοειδές, αλλά και το οικονομικό όφελος φυσικά, που είναι τεράστιο.
Unsplash
Το 2010 ο καθηγητής σχολιάζοντας στην εφημερίδα The New York Times ξανατόνισε ότι η θεωρία του αμυλοειδούς είναι εσφαλμένη. Ακολούθησαν επίσης, ατομικές και ομαδικές επιστημονικές κριτικές για το ότι η θεωρία αυτή είναι λάθος. «Ατυχώς η φαρμακοβιομηχανία και οι περισσότεροι συνάδελφοι, ακαδημαϊκοί επιστήμονες, επέμεναν ότι το αμυλοειδές είναι η αίτια του AD και ότι η θεραπεία του θα επιτευχθεί με φάρμακα εναντίον του. Βέβαια τα δεδομένα των κλινικών μελετών δικαίωσαν την επιμονή μας, ότι δηλαδή το αμυλοειδές δεν είναι η κύρια αιτία της νόσου. Το αποτέλεσμα όμως είναι ότι μετά από ερευνητικές και κλινικές μελέτες δεκαετιών και δαπάνες δισεκατομμυρίων δολαρίων σε παγκόσμιο επίπεδο δεν έχουμε πολλά να προσφέρουμε στους ασθενείς με AD», καταλήγει ο Καθ. Ρομπάκης.
Κατάρρευση των φαρμακευτικών σκευασμάτων
Η κατάρρευση του aducanumab, του φαρμακευτικού σκευάσματος της εταιρίας Biogen που έχει την δυνατότητα να απομακρύνει το αμυλοειδές από τον εγκέφαλο ασθενών με AD, ήταν η αρχή της αποτυχίας περισσότερων από δύο δωδεκάδων φαρμάκων που στόχευσαν στο β-αμυλοειδές τα τελευταία 20 χρόνια. Πολλοί βιάστηκαν να μιλήσουν για μια ήττα παγκοσμίου επιπέδου που γκρέμισε την πίστη ακόμα και του πιο ένθερμου υποστηρικτή του αμυλοειδούς.
Βέβαια μια μελέτη του 2015 υποστήριξε ότι φάρμακο καθαρίζει το αμυλοειδές και βελτιώνει τη γνωστική λειτουργία σε μια μικρή ομάδα ασθενών. Ωστόσο, τον Μάρτιο του 2019 η Biogen ανακοίνωσε ότι ματαιώνει τις δύο δοκιμές Φάσης ΙΙΙ του FDA (του αντίστοιχου ΕΟΦ), γιατί το aducanumab δεν ικανοποίησε τους πρωταρχικούς στόχους τους, δηλαδή δεν έδειξε την αποτελεσματικότητα που αναμενόταν μετά από χορήγηση σε ασθενείς με μικρή, μέτρια ή μεγάλη βαρύτητα νόσου.
Οι ερευνητές όμως της εταιρείας, αναλύοντας εκ των υστέρων δεδομένα προηγούμενων μελετών εντόπισαν ασθενείς με συγκεκριμένα χαρακτηριστικά που είδαν βελτίωση σε ορισμένες νοητικές ικανότητες, και μετά από συνεννόηση με τον FDA, διενήργησαν μελέτες εστιάζοντας μόνο σε αυτούς. Αυτοί οι ασθενείς ήταν σε πολύ πρώιμα στάδια της νόσου, είχαν πολύ ήπιες νοητικές διαταραχές και επιβεβαιωμένη παθολογία της Alzheimer’s, την οποία τεκμηρίωσαν με τη χρήση βιοδεικτών που προσδιορίζουν την ποσότητα του αμυλοειδούς στον εγκέφαλο.
Το aducanumab στις δυο τελευταίες μελέτες που παρουσιάστηκαν στον FDA για έγκριση έδειξε διαφορετικά αποτελέσματα. Συγκεκριμένα στη μια έδειξε όφελος σε λειτουργικότητα της τάξης του 23% για τον πρωταρχικό της στόχο, αλλά στην άλλη δεν υπήρξε διαφορά μεταξύ ασθενών που λαμβάνουν το φάρμακο και αυτών που δεν το λαμβάνουν. Ωστόσο και οι δύο μελέτες επιβεβαίωσαν ότι το φάρμακο καθαρίζει τις συσσωρεύσεις αμυλοειδούς από τον εγκέφαλο όπως όλα τα φάρμακα της ίδιας κατηγορίας, καταγράφοντας παράλληλα, σε ένα σημαντικό ποσοστό, και τις αντίστοιχες παρενέργειες τέτοιων φαρμάκων, όπως οίδημα ή μικρές αιμορραγίες στον εγκέφαλο (ARIA - amyloid-related imaging abnormalities).
Ωστόσο, ο FDA το 2020 δεν ενέκρινε το φάρμακο με τη δικαιολογία της ανεπάρκειας στοιχείων που να επιβεβαιώνουν όφελος στις νοητικές ικανότητες των ασθενών. Τελικά το φάρμακο aducanumab της Biogen για χρήση σε συγκεκριμένα άτομα με πρώιμη Alzheimer’s έλαβε έγκριση από τον FDA το 2021 υπό ειδικό καθεστώς προσφέροντας στη μεγάλη πολυεθνική τη δυνατότητα να κερδίζει περισσότερα από 10 $ δισεκατομμύρια ετησίως.
Η έγκριση δεν καθησύχασε τους επικριτές της θεωρίας του αμυλοειδούς
Οι επικριτές της θεωρίας του αμυλοειδούς αντέδρασαν υποστηρίζοντας ότι η Biogen παρουσίασε δεδομένα επιλεκτικά που δεν πείθουν ότι το φάρμακο μπορεί να επιβραδύνει τη γνωστική έκπτωση των ασθενών, απαιτώντας να μάθουν πώς εγκρίθηκε μια θεραπεία με ελάχιστες ενδείξεις για το όφελος του ασθενή. Μάλιστα και σύμφωνα με τη The New York Times, το παρασκήνιο έγκρισης από τον FDA ενός πανάκριβου φαρμάκου χωρίς σαφείς αποδείξεις για την αποτελεσματικότητά του ερευνάται από δύο επιτροπές του Κογκρέσου, ενώ έρευνα των δημοσιογράφων της ίδιας εφημερίδας διαπίστωσε παραδοξότητες στην πορεία του σκευάσματος προς την έγκριση.
Ο FDA απέρριψε μάλιστα την σχεδόν ομόφωνη σύσταση της συμβουλευτικής επιτροπής του, ότι η συσσώρευση αμυλοειδούς είναι απλώς ένα σύμπτωμα της νόσου, παρά η βασική αιτία, και ότι η εκκαθάριση των κολλοειδών πλακών δεν θα έχει ποτέ σημαντική επίδραση στη νόσο.
«Δεν υπήρχε ποτέ καμία αμφιβολία για την εκκαθάριση του αμυλοειδούς με το aducanumab. Όλα τα αμυλοειδικά φάρμακα το κάνουν αυτό. Το πρόβλημα είναι ότι δεν έχει διαπιστωθεί όφελος στις νοητικές ικανότητες των ασθενών, είτε βελτίωση, είτε σταθεροποίηση», προσθέτει ο καθ. Ρομπάκης. Το συγκεκριμένο σκεύασμα είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που χορηγείται ενδοφλέβια κάθε μήνα και ανήκει σε μια ομάδα φαρμάκων που προσκολλώνται πάνω σε συσσωματώματα αμυλοειδούς στον εγκέφαλο και εν συνεχεία τα καθαρίζουν. Τόσο το aducanumab, όσο και άλλα αντισώματα έναντι του αμυλοειδούς το επιτυγχάνουν αποτελεσματικά.
«Σύμφωνα με πολλές μελέτες μάλιστα, ένα μεγάλο ποσοστό ηλικιωμένων που δεν εμφανίζουν συμπτώματα άνοιας, παρουσιάζουν παρόμοια επίπεδα αμυλοειδούς με των ασθενών με Αλτσχάιμερ υποδεικνύοντας ότι ο ρόλος και οι μορφές του αμυλοειδούς δεν έχουν γραμμική σχέση με τη βαρύτητα της νόσου μέσα στον χρόνο», συμπληρώνει ο κ. Ρομπάκης.
Ακόμη μια μελέτη πέφτει στο κενό
Σύμφωνα με την εφημερίδα The New York Times πρόσφατα ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα μιας ακόμη μεγάλης μελέτης για ένα άλλο πιθανό φάρμακο, το crenezumab που επίσης στοχεύει στο αμυλοειδές και αφορά στην οικογενειακή μορφή της Alzheimer’s.
Η μελέτη που ξεκίνησε πριν από 6 χρόνια πραγματοποιήθηκε σε μια συγκεκριμένη περιοχή της Κολομβίας όπου εντοπίζονται πολλές οικογένειες που υποφέρουν από αυτή τη μορφή της Alzheimer’s. Οι συμμετέχοντες ήταν μέλη μιας πολύ μεγάλης οικογένειας 6.000 ατόμων, από τα οποία περίπου τα 1.200 φέρουν μια γενετική μετάλλαξη που εμπλέκεται στον μεταβολισμό του αμυλοδειδούς και που ουσιαστικά εγγυάται την ανάπτυξη της νόσου από τα 40 μέχρι τα 50 τους χρόνια.
«Δυστυχώς και αυτά τα αποτελέσματα ήταν τα ίδια με τις προηγούμενες μελέτες δείχνοντας για ακόμη μια φορά ότι τα φάρμακα που στοχεύουν το αμυλοειδές δεν επηρεάζουν την πορεία της ασθένειας, επιβεβαιώνοντας όσα είχαμε υποστηρίξει πριν από 24 χρόνια», επισημαίνει ο Καθηγητής και συνεχίζει: «Το θετικό είναι ότι μετά από επανειλημμένα αρνητικά αποτελέσματα σε δοκιμές φαρμάκων εναντίον του αμυλοειδούς πολλοί επιστήμονες έχουν στραφεί στη διερεύνηση άλλων αιτιών όπως είναι πιθανές ανωμαλίες σε νευρολογικούς, ανοσολογικούς, αγγειακούς και μεταβολικούς μηχανισμούς του εγκεφάλου», καταλήγει ο Έλληνας επιστήμονας, στο εργαστήριο του οποίου η έρευνα επικεντρώνεται στους νευροεκφυλιστικούς μηχανισμούς και στην επίδραση του κυκλοφορικού συστήματος στη λειτουργία και διατήρηση των εγκεφαλικών νευρώνων, οι οποίοι εκφυλίζονται εξαιτίας της Αλτσχάιμερ.
