Συνολικά 274 άτομα συμμετείχαν εθελοντικά το 2021 στην κλινική δοκιμή Clarity-AD της Ιαπωνικής φαρμακευτικής πολυεθνικής Eisai για το μονοκλωνικό αντίσωμα αμυλοειδούς Lecanemab (BAN2401) εναντίον του Άλτσχάιμερ, χωρίς όμως η εταιρεία να αποκαλύψει σε όσες και όσους είχαν γενετική προδιάθεση για τη νόσο και ευαλωτότητα σε αιμορραγία και πρήξιμο του εγκεφάλου, ότι διέτρεχαν έναν ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο για εγκεφαλικές βλάβες, αναφέρει η εφημερίδα New York Times.
Ένα από αυτά τα άτομα ήταν η 79χρονη Genevieve Lane από την Φλόριντα που πέθανε τον Σεπτέμβριο του 2022 μετά από 3 δόσεις του φαρμάκου. Η νεκροψία έδειξε ότι ο εγκέφαλός είχε 51 μικροαιμορραγικές εστίες εξαιτίας των παρενεργειών. Ένας ακόμη εθελοντής της ομάδας υψηλού κινδύνου πέθανε, ενώ πάνω από 100 άλλα άτομα υπέστησαν εγκεφαλική αιμορραγία ή πρήξιμο εγκεφάλου. Τα περισσότερα από αυτά τα συμβάντα ήταν ήπια και ασυμπτωματικά, αλλά υπήρξαν και μερικά σοβαρά και απειλητικά για τη ζωή.
πηγή: unsplash
Ωστόσο, πολλοί επιστήμονες υποστήριξαν και εξακολουθούν να υποστηρίζουν ότι ο κίνδυνος των παρενεργειών είναι ένα μικρό τίμημα μιας διαδικασίας που επιβραδύνει, έστω και προσωρινά, μια καταστροφική ασθένεια που ταλαιπωρεί σχεδόν 7 εκατομμύρια Αμερικανούς.
Το μονοκλωνικό αντίσωμα (Lecanemab) έλαβε τελικά έγκριση από τον FDA τον Ιούλιο του 2023 με την εμπορική επωνυμία LEQEMBI. Τον Ιούλιο του 2024 ο οργανισμός ενέκρινε ένα δεύτερο, παρόμοιο φάρμακο, το Kisunla (donanemab-azbt) της εταιρείας Eli Lilly, η οποία επέλεξε επίσης να μην αποκαλύψει σε 289 εθελοντές την ευαλωτότητα σε εγκεφαλικές κακώσεις που υπέδειξε το γενετικό τους προφίλ, διαπιστώνουν οι Times. Έτσι δεκάδες άτομα βίωσαν αυτό που η Lilly ταξινόμησε ως «σοβαρή» εγκεφαλική αιμορραγία.
Διχασμός και ανησυχία στην επιστημονική κοινότητα
Τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών και των δύο φαρμάκων υπέδειξαν επιβράδυνση σε μέτριο βαθμό της γνωστικής έκπτωσης (περίπου 25% έως 30% κατά μέσο όρο) μέσα σε 18 μήνες, σε πρώιμο στάδιο της νόσου. Το οίδημα και η αιμορραγία του εγκεφάλου, που περιγράφονται ως Amyloid-related imaging abnormalities, ARIA (απεικονιστικές ανωμαλίες που σχετίζονται με το αμυλοειδές), εμφανίστηκαν σε ποσοστό μεταξύ 21% και 37% των συμμετεχόντων που έπαιρναν τα φάρμακα και σε λίγες περιπτώσεις οι παρενέργειες ήταν θανατηφόρες. Η ARIA ήταν πιο συχνή σε άτομα που έφεραν αντίγραφα του γονιδίου ApoE4, το οποίο προδιαθέτει για Αλτσχάιμερ, αλλά και σε όσους έπαιρναν αντιπηκτικά. Όσοι έλαβαν θεραπεία παρουσίασαν επίσης συρρίκνωση του εγκεφάλου, η οποία εξακολουθεί να παραμένει ελάχιστα κατανοητή.
«Ανησυχώ για αυτές τις θεραπείες», αναφέρει στο Science ο Alberto Espay, νευρολόγος στο Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου του Σινσινάτι, ο οποίος τον περασμένο Ιούνιο έβγαλε από το μυαλό των ασθενών του με Αλτσχάιμερ την ιδέα λήψης του φαρμάκου. «Οι κίνδυνοι είναι υψηλοί και τα πραγματικά οφέλη είναι ελάχιστα», τους είπε.
πηγή: unsplash
Στο Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον στο Σεντ Λούις, το κλίμα είναι εντελώς διαφορετικό, καθώς εκεί ήδη 230 άτομα έχουν λάβει το lecanemab (το μεταγενέστερο donanemab δεν είναι ακόμη ευρέως διαθέσιμο). «Μπορεί το αποτέλεσμά του να είναι μικρό, αλλά είναι συναρπαστικό. Ωστόσο, δεν θέλουμε να ‘παίζουμε’ υπερβολικά με αυτά τα φάρμακα», σχολιάζει στο Science η νευρολόγος Τζο Σνάιντερ.
«Η θεραπεία με lecanemab είναι αβέβαιη και μπορεί να προκαλέσει καθαρή βλάβη σε ορισμένους ασθενείς», δηλώνει κατηγορηματικά στο Dnews ο κορυφαίος Έλληνας Καθηγητής Νευροεπιστημών και Ψυχιατρικής της Ιατρικής Σχολής “Mount Sinai” του πανεπιστημίου της Ν. Υόρκης, Νικόλαος Ρομπάκης, τoυ οποίου η ερευνητική ομάδα ήταν από τις πρώτες που ανακάλυψαν το γενετικό υπόβαθρο του αμυλοειδούς.
«Τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η αποτελεσματικότητα του lecanemab δεν είναι κλινικά σημαντική που σημαίνει ότι η βελτίωση των ασθενών δεν γίνεται αντιληπτή από τους ίδιους τους ασθενείς ή από τους οικείους τους. Η μικρή αποτελεσματικότητα της θεραπείας των αντισωμάτων εναντίον του αμυλοειδούs υποδηλώνει ότι το αμυλοειδές και τα παράγωγά του δεν είναι οι κύριοι αιτιολογικοί παράγοντες της άνοιας από τη νόσο του Αλτσχάιμερ», συμπληρώνει ο καθηγητής Ρομπάκης.
Σύμφωνα με τον ίδιο, το μακροπρόθεσμο ισοζύγιο κινδύνου-οφέλους του φαρμάκου είναι πολύ ασαφές, με ορισμένες ομάδες ασθενών (π.χ. γυναίκες κάτω των 65 ετών ή φορείς του γονιδίου ApoE4) να βρίσκονται δυνητικά σε υψηλό κίνδυνο. «Τα δεδομένα είναι ανεπαρκή για να μας επιτρέψουν να εκτιμήσουμε την κατάσταση. Το θέμα της οικονομικής βιωσιμότητας θα πρέπει να αξιολογηθεί επίσης, καθώς αυτές είναι δαπανηρές και οριακά αποτελεσματικές θεραπείες που μπορεί να εξαντλήσουν τους προϋπολογισμούς για την υγεία», καταλήγει ο καθηγητής Ρομπάκης.
Οι θεραπείες είναι οι πρώτες που έχουν αποδειχθεί ότι αλλάζουν την πορεία μιας καταστροφικής και τελικά θανατηφόρας ασθένειας, αλλά η αποτελεσματικότητά τους ακόμη συζητείται. Για να συνεχίσουν τη συζήτηση συγκεντρώθηκαν οι ειδικοί του Αλτσχάιμερ στη Μαδρίτη την περασμένη εβδομάδα στο συνέδριο Clinical Trials on Alzheimer's Disease (CTAD), την ώρα που η κυκλοφορία των μονοκλωνικών αντισωμάτων στον πραγματικό κόσμο εξακολουθεί να προκαλεί σύγχυση.
Έρευνα σε λάθος βάση;
Για πολλά χρόνια η πλειοψηφία των ερευνητών για τη νόσο Αλτσχάιμερ καθοδηγούνταν από την υπόθεση του β-αμυλοειδούς η οποία έχει τις ρίζες στην περιγραφή για πρώτη φορά των νευροπαθολογικών εκφράσεών της από τον Γερμανό ψυχίατρος Alois Alzheimer το 1907. Και ενώ μια σειρά πειραματικών δεδομένων διαχρονικά ενίσχυσαν αυτή τη θεωρία, μια άλλη σειρά εξίσου σημαντικών δεδομένων-που δυστυχώς έτυχαν λιγότερης προσοχής ή αγνοήθηκαν-υπέδειξαν ότι το αμυλοειδές είναι το αποτέλεσμα της ασθένειας και όχι η κύρια αιτία της.
Ο καθηγητής Ρομπάκης που λαμβάνει ειδική χρηματοδότηση για τις έρευνές του στο Αλτσχάιμερ, ανήκει στην δεύτερη ομάδα ερευνητών που υποστηρίζει ότι το αμυλοειδές είναι το αποτέλεσμα της ασθένειας. Μάλιστα, ήταν ένας από τους πρώτους ερευνητές που δημοσίευσαν μια εμπεριστατωμένη κριτική ανάλυση της θεωρίας του αμυλοειδούς πριν από 24 χρόνια. Το εργαστήριό του δε, ήταν από τα πρώτα που το 1986 ανακάλυψαν το γονίδιο ΑΡΡ που ρυθμίζει την παραγωγή του αμυλοειδούς που εναποτίθεται στον εγκέφαλο των πασχόντων από Αλτσχάιμερ. Το γονίδιο APP φαίνεται πως διαδραματίζει σημαντικό ρόλο και στη σποραδική και στην οικογενειακή μορφή της νόσου αλλά, σύμφωνα με τον καθηγητή «οι μηχανισμοί στους οποίους εμπλέκεται και μέσω των οποίων προκαλούνται νευρολογικές δυσλειτουργίες δεν έχουν αποσαφηνιστεί πλήρως».
πηγή: unsplash
Το 2010 ο καθηγητής επανήλθε, σχολιάζοντας στην εφημερίδα The New York Times ότι η θεωρία του αμυλοειδούς ήταν μάλλον εσφαλμένη. Ακολούθησαν και άλλες ατομικές και ομαδικές επιστημονικές κριτικές προς στην ίδια κατεύθυνση. Στη σημερινή απογοητευτική πραγματικότητα εξακολουθεί η αβεβαιότητα να υφίσταται μεταξύ των ερευνητών για το αμυλοειδές στην ανάπτυξη του Αλτσχάιμερ ή για το αν είναι το Αλτσχάιμερ που προκαλεί την αύξηση αμυλοειδούς ή γιατί κάποιος μπορεί να έχει αμυλοειδές αλλά όχι Αλτσχάιμερ ή Αλτσχάιμερ αλλά όχι αμυλοειδές.
Η κατάρρευση του aducanumab της εταιρίας Biogen που έδειχνε την δυνατότητα απομάκρυνσης του αμυλοειδούς από τον εγκέφαλο ασθενών με τη νόσο, αλλά δεν άλλαζε την πορεία της ήταν η αρχή της αποτυχίας περισσότερων από δύο δωδεκάδων φαρμάκων που στόχευσαν στο β-αμυλοειδές τα τελευταία 20 χρόνια. Παρότι το φάρμακο έλαβε μεν έγκριση από τον FDA το 2021 υπό ειδικό καθεστώς προσφέροντας στην πολυεθνική την δυνατότητα να κερδίσει δισεκατομμύρια, κατέρρευσε και αποσύρθηκε. Μάλιστα, η απόφαση έγκρισης του aducanumab είχε προκαλέσει εκτεταμένη αντιπαράθεση εντός του FDA, με 10 στους 11 ανεξάρτητους συμβούλους του να ψηφίζουν κατά, ενώ 3 παραιτήθηκαν σε ένδειξη διαμαρτυρίας.
Ένας αυξανόμενος αριθμός επιστημόνων που αποδέχονται ότι δεν υπάρχει τίποτα λάθος στη μελέτη φαρμάκων που μειώνουν το αμυλοειδές, λέει ωστόσο, ότι ίσως ήρθε η ώρα να ανοίξουν τον εστιακό τους φακό. Για αυτό αρκετοί ερευνητές έχουν αρχίσει να διερευνούν άλλους τρόπους, συμπεριλαμβανομένων των φαρμάκων για μείωση της φλεγμονής, που βελτιώνουν τη ροή του αίματος και προστατεύουν τους νευρώνες. Επίσης επαναχρησιμοποιούν ήδη εγκεκριμένα φάρμακα από τον FDA για άλλες νόσους.
Ποιος αποφασίζει; Οι γιατροί ή οι ασθενείς;
Οι ρυθμιστικές αρχές των χωρών όπως και οι κλινικοί γιατροί, διαφέρουν στον τρόπο με τον οποίο ερμηνεύουν τα δεδομένα. Η Ιαπωνία, η Κίνα, η Νότια Κορέα, το Χονγκ Κονγκ, το Ισραήλ, τα Ηνωμένα Αραβικά Εμιράτα και το Ηνωμένο Βασίλειο έχουν εγκρίνει το lecanemab. Ωστόσο, η Εθνική Υπηρεσία Υγείας του Ηνωμένου Βασιλείου το επανεξετάζει. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων απέρριψε το lecanemab τον περασμένο Ιούλιο, οδηγώντας την κατασκευάστρια εταιρεία σε προσφυγή. Η Αυστραλία το απέρριψε τον περασμένο Οκτώβριο. Στις ΗΠΑ, συνίσταται στους υποψήφιους ασθενείς γενετικό τεστ για το ApoE4 και οι περισσότεροι κλινικοί γιατροί συμμορφώνονται με τις οδηγίες.
Οι αποφάσεις των κρατών για την έγκριση του lecanemab «είναι μια σαφής ένδειξη ότι η υπόθεση δεν είναι απλή», λέει στο Science ο Michael Greicius, νευρολόγος στο Πανεπιστήμιο του Στάνφορντ. Ο ίδιος, όπως και o Alberto Espay, αρνείται να συνταγογραφήσει το lecanemab. «Οι νευρολόγοι σαν εμένα είναι σίγουρα μειοψηφία, αλλά δεν είμαι μόνος», προσθέτει.
Στο πανεπιστημιακό νοσοκομείο της Ουάσιγκτον στο Σεντ Λούις και στο Columbia University Irving Medical Center, το οποίο έχει περιθάλψει περισσότερα από 150 άτομα με τη νόσο, οι γιατροί λένε ότι η συχνότητα εμφάνισης ARIA σε άτομα που λαμβάνουν το φάρμακο δεν φαίνεται υψηλότερη από ό,τι στις κλινικές δοκιμές. Μόνο 2 ασθενείς στο πρώτο πανεπιστημιακό ίδρυμα νοσηλεύτηκαν λόγω ARIA, ενώ στο δεύτερο, το μόνο άτομο που εμφάνισε ARIA με συμπτώματα πέθανε. Ο ασθενής που υπέστη σοβαρό οίδημα στον εγκέφαλο έφερε δυο αντίγραφα του γονιδίου ApoE4», λέει στο Science ο νευρολόγος στο Κολούμπια, Lawrence Honig.
Ο Alberto Espay είναι βέβαιος ότι υπάρχουν περισσότερες περιπτώσεις όπως αυτή εκεί έξω. Αυτός και οι συνεργάτες του τον περασμένο μήνα ανέλυσαν δεδομένα ανεπιθύμητων ενεργειών του lecanemab, τα οποία υποδηλώνουν ότι τα ποσοστά θνησιμότητας είναι περίπου τρεις φορές υψηλότερα για όσους λαμβάνουν το φάρμακο. Όμως τα δεδομένα έχουν περιορισμούς, εν μέρει επειδή οι αριθμοί προήλθαν από εθελοντική αναφορά.
πηγή: unsplash
Στην Mayo Clinic στις ΗΠΑ οι νευρολόγοι «πετούν το μπαλάκι» στους ασθενείς και τους αφήνουν να αποφασίσουν οι ίδιοι αν θα πάρουν ή όχι το φάρμακο. «Εφόσον οι ασθενείς που πληρούν τις προϋποθέσεις για θεραπεία ενημερώνονται σχετικά με τα οφέλη και τους κινδύνους του φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένου του αυξημένου ρίσκου εάν φέρουν το ApoE4, είναι λογικό να τους αφήνουμε να αποφασίζουν οι ίδιοι», αναφέρει ο νευρολόγος Vijay Ramanan.
Στη Mayo Clinic, όπου περίπου 40 άτομα λαμβάνουν lecanemab, το φάρμακο δεν συνταγογραφείται σε όσους λαμβάνουν αντιπηκτικά φάρμακα και μόλις πρόσφατα άρχισε να προτείνεται σε ασθενείς με δύο αντίγραφα του ApoE4. Αυτή η ομάδα ασθενών συμμετέχει σε ένα πιλοτικό πρόγραμμα που λαμβάνει χαμηλότερες δόσεις του φαρμάκου και υποβάλλεται συχνότερα σε μαγνητικές τομογραφίες για παρακολούθηση ARIA.
Την αβεβαιότητα των επιστημόνων για την θεραπεία περιέγραψε ανώνυμα και ένας 56χρονος πρόσφατα στο Science. Εξαιτίας μιας διαταραχής ύπνου επισκέφτηκε έναν νευρολόγο. Ο γιατρός βλέποντας τα αποτελέσματα των νευρογνωστικών εξετάσεων του πρότεινε μαγνητική τομογραφία και στη συνέχεια σάρωση PET αμυλοειδούς. Με βάση μόνο τα αυξημένα επίπεδα αμυλοειδούς στον εγκέφαλο, ο νευρολόγος εκτίμησε ότι ο άνδρας έπασχε από Αλτσχάιμερ. Ο 56χρονος σοκαρίστηκε γιατί δεν είχε συμπτώματα και ενοχοποιούσε το άγχος του για την διαταραχή του.
Θυμάται μάλιστα, πως μια νοσοκόμα του ιατρείου τον παρότρυνε να πάρει ένα αντιαμυλοειδές αντίσωμα «αμέσως»! Η προσωπική του έρευνα τον οδήγησε στον Espay, ο οποίος του είπε ότι με βάση μόνο το θετικό τεστ αμυλοειδούς, «δεν θα έπρεπε να ανησυχεί». Ο άνδρας ακολούθησε τη συμβουλή του Espay να υιοθετήσει έναν υγιεινό τρόπο ζωής και να παραιτηθεί από την ιδέα χρήσης μονοκλωνικών αντισωμάτων. Ο ίδιος λέει σήμερα στο Science ότι νιώθει απολύτως καλά παρότι αυτή η εμπειρία τον ταρακούνησε!
