Με επικεφαλής την αναπτυξιακή βιολόγο Rita Fior στο Ίδρυμα προηγμένης βιοϊατρικής έρευνας Champalimaud στη Λισσαβόνα, ξεκινά μια 5ετής μελέτη που είναι η πρώτη τυχαιοποιημένη δοκιμή κατά την οποία οι ασθενείς θα λάβουν φάρμακα που έχουν δοκιμαστεί εκ των προτέρων σε έμβρυα ψαριού ζέβρα, στα οποία έχουν εμφυτευτεί προηγουμένως καρκινικά κύτταρα των ασθενών.
Οι διαφορές στους όγκους των ασθενών καθιστούν την επιλογή της σωστής θεραπείας ένα δύσκολο στοίχημα για τους ογκολόγους. Συχνά οι ασθενείς ταλαιπωρούνται δοκιμάζοντας θεραπευτικές επιλογές μέχρι να καταλήξουν σε κάποια που βοηθά πραγματικά. Η γονιδιωματική ανάλυση μπορεί μερικές φορές να βοηθήσει στην επιλογή θεραπευτικού σχήματος, αλλά ακόμα και όταν ο καρκίνος ενός ασθενούς φέρει μεταλλαγές που υποδεικνύουν μια συγκεκριμένη θεραπεία, δεν υπάρχει καμία εγγύηση ότι ο οργανισμός του θα ανταποκριθεί σε αυτή θετικά.
Αναζητώντας μια καλύτερη εναλλακτική, το εργαστήριο της Fior εργάζεται σε πειραματικά μοντέλα του ψαριού ζέβρα για σχεδόν μια δεκαετία. Οι ερευνητές απομονώνουν καρκινικά κύτταρα από έναν ασθενή, τα σημαίνουν με φθορισμό στο εργαστήριο και τα μεταμοσχεύουν στα διαφανή έμβρυα του ψαριού ζέβρα, τα οποία αναπτύσσονται φυσικά έξω από τη μητέρα.
Η Fior και οι συνεργάτες της μπορούν να προσθέσουν αντικαρκινικά φάρμακα στο νερό των ψαριών ή να τα ακτινοβολήσουν σε δόσεις και στη συνέχεια να παρατηρήσουν τη συμπεριφορά των σημασμένων με φθορισμό καρκινικών κυττάρων και να αξιολογήσουν εάν ο καρκίνος του ασθενούς είναι πιθανό να είναι ευαίσθητος στις ίδιες θεραπείες. Το σημαντικό εδώ είναι ότι αποκλείοντας επιλογές που πιθανότατα δεν θα λειτουργήσουν, τα «άβαταρ» του καρκίνου μπορεί να γλιτώσουν τους ασθενείς από δυνητικά τοξικές και μάταιες θεραπείες.
Όμως δεν πρόκειται για κάτι νέο. Η Fior και οι συνάδελφοί της έχουν «ταράξει» τα νερά στο πεδίο τους από το 2017 όταν ανέφεραν ότι το Zebrafish Avatar-test (zAvatar) πρόβλεψε την κλινική ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Σε μια έκθεση του 2024 στο Nature Communications, οι επιστήμονες επικύρωσαν το μοντέλο ξενομοσχεύματος που προέρχεται από τον ασθενή (zAvatar) ως μια γρήγορη προγνωστική πλατφόρμα για εξατομικευμένη θεραπεία για τον καρκίνο του παχέος εντέρου σε μια μεγαλύτερη ομάδα 55 ασθενών.
Για 50 από τους ασθενείς, τα ψάρια πρόβλεψαν το αποτέλεσμα της θεραπείας. Οι ερευνητές αναφέρουν ότι το μοντέλο προβλέπει με ακρίβεια 91% την εξέλιξη του ασθενούς και πως οι ασθενείς με ευαίσθητο τεστ zAvatar παρουσιάζουν μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς εξέλιξη, για αυτό και το προτείνουν ως μια γρήγορη προσέγγιση για την καθοδήγηση κλινικών αποφάσεων και τη βελτιστοποίηση των θεραπευτικών επιλογών και κατ’ επέκταση της επιβίωσης των καρκινοπαθών. Ένα πρόσθετο πλεονέκτημα, σύμφωνα με τη Fior, είναι ότι τα άβαταρ μπορούν να αποκαλύψουν βασικά χαρακτηριστικά των όγκων και να προβλέψουν για παράδειγμα, το αν θα κάνουν μετάσταση ή όχι.
Μια ποικιλία από avatars
Σε άλλα εργαστήρια, όπως της ερευνήτριας του καρκίνου Diana Azzam του Διεθνούς Πανεπιστημίου της Φλόριντα εφαρμόζονται άλλου είδους προσεγγίσεις, όπως για παράδειγμα οι ερευνητές εργάζονται σε καρκινικά κύτταρα ασθενών που αναπτύσσονται σε ένα πιάτο (κυτταροκαλλιέργειες). Η Δρ Diana Azzam και οι συνάδελφοί της ανέφεραν το 2024 στο Nature Medicine ότι αυτή η προσέγγιση χρειάστηκε μόνο 9 ημέρες για να βγάλει μια ετυμηγορία για καρκίνο του αίματος και 10 ημέρες για συμπαγείς όγκους. Σε αντίθεση όμως με τα ψάρια, τα καρκινικά κύτταρα σε απλές καλλιέργειες δεν διαβιούν στο φυσικό περιβάλλον του σώματος.
«Τους λείπουν πολλά από τα συστατικά που γνωρίζουμε ότι ρυθμίζουν τη βιολογία του όγκου και την απόκριση στα φάρμακα», λέει στο Science η βιολόγος του καρκίνου Alana Welm από το Πανεπιστήμιο της Γιούτα. Οι φρουτόμυγες είναι ένα άλλο μοντέλο έρευνας για καρκίνο χάρη σε μια τεχνική που αναπτύχθηκε από τον γενετιστή Ross Cagan στο Πανεπιστήμιο της Γλασκώβης, και τους συνεργάτες του. Το αν οι μύγες των φρούτων αναπτύσσουν όγκους φυσιολογικά είναι αμφιλεγόμενο. Έτσι, αντί να μεταφέρουν καρκινικά κύτταρα από έναν ασθενή σε μια φρουτόμυγα, οι ερευνητές τροποποιούν γενετικά μια προνύμφη μύγας φρούτων για να της μεταφέρουν βασικές μεταλλαγές από τον όγκο αυτού του ατόμου και στη συνέχεια δοκιμάζουν φάρμακα. Αυτή η προσέγγιση, την οποία οι ερευνητές ονομάζουν «fly-avatar» φαίνεται πως είναι αποτελεσματική. Από μία μόνο γενετικά τροποποιημένη μύγα, ο Cagan και οι συνεργάτες του μπόρεσαν γρήγορα να δημιουργήσουν 400.000 avatars ασθενών, επιτρέποντάς τους να δοκιμάσουν ένα ευρύ φάσμα θεραπειών και παρέχοντας ισχυρή στατιστική υποστήριξη για τα αποτελέσματα.
Σε μελέτες το 2019 και το 2021, ο Cagan και οι συνεργάτες του ανέφεραν ότι χρησιμοποίησαν αυτή την προσέγγιση σε δύο ασθενείς, σε έναν με σπάνιο όγκο σιελογόνων αδένων και σε έναν με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου. Και στις δύο περιπτώσεις, τα «fly-avatars» αποκάλυψαν νέους συνδυασμούς φαρμάκων που μπλόκαραν προσωρινά την ανάπτυξη του όγκου, αν και κανένα άτομο δεν θεραπεύτηκε πλήρως. Οι ερευνητές ξεκίνησαν επίσης μια κλινική δοκιμή, αλλά η πανδημία COVID-19 την διέκοψε.
Τα avatar ποντικιών έχουν επίσης φτάσει σε κλινικές δοκιμές, αλλά χρειάζονται μήνες για να αναπτυχθούν όγκοι και να δοκιμαστούν θεραπείες στα ζώα. Ωστόσο, η βιολόγος Alana Welm λέει ότι η ετυμηγορία δεν είναι κατάλληλη για καμία από αυτές τις προσεγγίσεις.
Το zAvatar δείχνει να είναι πολλά υποσχόμενο
Οι υποστηρικτές του Zebrafish ισχυρίζονται ότι τα zAvatar τους προσφέρουν έναν μοναδικό συνδυασμό πλεονεκτημάτων. Η Diana Azzam σημειώνει ότι παρόμοια με τις κυτταροκαλλιέργειες προσφέρουν γρήγορα αποτελέσματα, εντός 10 ημερών. «Ο χρόνος είναι πολύ σημαντικός για τη λήψη κλινικών αποφάσεων», σημειώνει στο Science. Επιπλέον, τα ψάρια ζέβρα μοιάζουν περισσότερο με τον άνθρωπο παρά με τις κυτταροκαλλιέργειες και είναι πολύ φθηνότερα στην εκτροφή τους από ό,τι τα ποντίκια. Τα μικρά, διαφανή έμβρυά τους είναι επίσης πιο εύκολο να μελετηθούν, λέει η Σοφία ντε Ολιβέιρα, μοριακή βιολόγος και ανοσολόγος στο Ιατρικό Κολλέγιο Άλμπερτ Αϊνστάιν. «Μπορείς να οπτικοποιήσεις ολόκληρο τον οργανισμό κάτω από το μικροσκόπιο», εξηγεί στο Science και να ψάξεις εύκολα στους ιστούς του για μεταστάσεις.
Στην κλινική δοκιμή που ξεκινά, η Fior και η ομάδα της θα δοκιμάσουν τις δυνατότητες του μοντέλου τους ‘κοσκινίζοντας’ καρκινικά κύτταρα από το υγρό που συσσωρεύεται στην κοιλιά ατόμων με μεταστατικό καρκίνο του μαστού ή των ωοθηκών και συνήθως παροχετεύεται ως μέρος της θεραπείας. «Δεν κάνουμε καμιά επιπλέον διαδικασία στους ασθενείς», λέει. Στη συνέχεια, τα κύτταρα θα εμφυτευθούν στα έμβρυα των ψαριών. Αντί να δοκιμάσει πειραματικά φάρμακα, όπως κάνουν πολλές άλλες κλινικές δοκιμές, η μελέτη θα καθορίσει ποιος συνδυασμός εγκεκριμένων θεραπειών λειτουργεί καλύτερα. Οι μισοί από τους ασθενείς θα λάβουν φάρμακα που θα προταθούν από το Zebrafish Avatar-test (zAvatar) και οι άλλοι μισοί θα λάβουν τη θεραπεία που θα επιλέξουν οι γιατροί τους ανεξάρτητα.
Όσον αφορά την αποδοχή των μοντέλων zebrafish από τους ογκολόγους, δυστυχώς τα ψάρια εξακολουθούν να κολυμπούν κόντρα στην… παλίρροια. «Σύμφωνα με την εμπειρία μου, οι κλινικοί γιατροί εξακολουθούν να αντιστέκονται στις εργαστηριακές μελέτες με ψάρι ζέβρα», λέει η μοριακή γενετίστρια Kathleen Claes από το Πανεπιστήμιο της Γάνδης, της οποίας το εργαστήριο μελετά αυτά τα μοντέλα. Ωστόσο, τονίζει στο Science ότι αυτή η μελέτη «θα μπορούσε να είναι πρωτοποριακή εάν αποδείξει την προστιθέμενη αξία της για εκείνη την ομάδα ασθενών όπου οι διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές δεν είναι ξεκάθαρες». Ο βιολόγος και ογκολόγος Richard White του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης συμφωνεί με αυτό: «Οι ογκολόγοι βασίζονται σε δεδομένα. Αν τους δώσετε τα δεδομένα, θα τα εφαρμόσουν».
*Το άρθρο πρωτοεμφανίστηκε στο Science
