Η θεραπεία, που προορίζεται για ασθενείς άνω των 12 ετών ονομάζεται Casgevy και θα αντιμετωπίσει την δρεπανοκυτταρική αναιμία και τη β-θαλασσαιμία, επώδυνες, γενετικές διαταραχές που προκαλούνται από σφάλματα στο γονίδιο της πρωτεΐνης αιμοσφαιρίνη. Υπολογίζεται ότι η β-θαλασσαμία ταλαιπωρεί 1 στους 100.000 ανθρώπους παγκοσμίως, ενώ η δρεπανοκυτταρική αναιμία επηρεάζει 6 εκατομμύρια ανθρώπους σε όλο τον κόσμο.
Η δρεπανοκυτταρική αναιμία είναι ιδιαίτερα συχνή σε άτομα με καταγωγή από την Αφρική ή την Καραϊβική, ενώ η β-θαλασσαιμία εμφανίζεται κυρίως σε άτομα της Μεσογείου, της νότιας και νοτιοανατολικής Ασίας και της Μέσης Ανατολής.
«Πρόκειται για μια έγκριση ορόσημο που ανοίγει δρόμο σε περαιτέρω εφαρμογές θεραπειών με χρήση του CRISPR στο μέλλον με στόχο την αντιμετώπιση πολλών γενετικών ασθενειών», δήλωσε στο UK Science Media Center (SMC) η Kay Davies, γενετίστρια στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης, στο Ηνωμένο Βασίλειο.
Η έγκριση από τον Ρυθμιστικό Οργανισμό Φαρμάκων και Προϊόντων Υγείας (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA) της Μ. Βρετανίας ήρθε μετά από πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών μιας εφάπαξ θεραπείας, η οποία χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση. Η θεραπεία αναπτύχθηκε από τη φαρμακευτική εταιρεία Vertex Pharmaceuticals στη Βοστώνη της Μασαχουσέτης σε συνεργασία με την εταιρεία βιοτεχνολογίας CRISPR Therapeutics στην Ελβετία.
Στις κλινικές δοκιμές συμμετείχαν 45 ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία. Από αυτήν την ομάδα, 29 παρέμειναν στη δοκιμή αρκετό καιρό ώστε οι ερευνητές να μπορέσουν να αξιολογήσουν πόσο αποτελεσματική είναι η Casgevy. Από αυτούς τους επιλέξιμους ασθενείς, οι 28, για τουλάχιστον 12 μήνες μετά τη θεραπεία, δεν βίωσαν σοβαρές κρίσεις πόνου.
Οι ερευνητές εξέτασαν επίσης τη θεραπεία και σε μια σοβαρή μορφή β-θαλασσαιμίας, η οποία αντιμετωπίζεται συμβατικά με μεταγγίσεις αίματος περίπου μία φορά το μήνα. Σε αυτή τη δοκιμή, 54 άτομα έλαβαν Casgevy, εκ των οποίων 42 συμμετείχαν για αρκετό καιρό ώστε να δώσουν ενδιάμεσα αποτελέσματα. Από αυτούς τους 42 συμμετέχοντες, οι 39 δεν χρειάστηκαν μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων για τουλάχιστον ένα χρόνο. Στους υπόλοιπους τρεις η ανάγκη τους για μεταγγίσεις αίματος μειώθηκε κατά περισσότερο από 70%.
Πώς λειτουργεί η γονιδιακή θεραπεία;
Η θεραπεία Casgevy χρησιμοποιεί το εργαλείο γονιδιακής επεξεργασίας CRISPR/Cas9 που χάρισε στις Jennifer Doudna και Emmanuelle Charpentier το Νόμπελ Χημείας 2020.
Η δρεπανοκυτταρική νόσος και η β-θαλασσαιμία προκαλούνται από σφάλματα στο γονίδιο που κωδικοποιεί την αιμοσφαιρίνη, ένα πρωτεϊνικό μόριο που βοηθά τα ερυθρά αιμοσφαίρια να μεταφέρουν οξυγόνο σε όλο το σώμα. Στη δρεπανοκυτταρική νόσο, η μη φυσιολογική αιμοσφαιρίνη κάνει τα κύτταρα του αίματος να παραμορφώνονται και να κολλούν μεταξύ τους δημιουργώντας συσσωματώματα που μπορούν να φράξουν τα αιμοφόρα αγγεία. Αυτά τα μπλοκαρίσματα μειώνουν την παροχή οξυγόνου στους ιστούς, γεγονός που ανάμεσα σε άλλα μπορεί να προκαλέσει περιόδους επώδυνων κρίσεων. Η β-θαλασσαιμία εμφανίζεται όταν μεταλλαγές στο γονίδιο της αιμοσφαιρίνης οδηγούν σε χαμηλά επίπεδα της πρωτεΐνης στο αίμα, σε χαμηλό αριθμό ερυθρών αιμοσφαιρίων και σε συμπτώματα όπως κόπωση, δύσπνοια και ακανόνιστους καρδιακούς παλμούς.
Η θεραπεία Casgevy στηρίζεται στην “ex-vivo” (εκτός σώματος) εφαρμογή της γονιδιακής επεξεργασίας CRISPR/Cas9. Τα βλαστοκύτταρα του ασθενούς εξάγονται, για να τροποποιηθεί το γενετικό τους υλικό (να διορθωθεί το ελαττωματικό γονίδιο) από την θεραπεία που ονομάζεται ex-cel (exagamglogene autotemcel) και να τονωθεί η παραγωγή ένας τύπου αιμοσφαιρίνης που το σώμα παράγει μόνο στην εμβρυική ηλικία. Στη συνέχεια, τα τροποποιημένα κύτταρα επανατοποθετούνται στον ασθενή προκειμένου να ενισχυθεί η υγιής αιμοσφαιρίνη και η παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων.
Το εργαλείο γονιδιακής επεξεργασίας χρησιμοποιεί ένα μόριο RNA που οδηγεί το ένζυμο Cas9 στη σωστή περιοχή του DNA, την οποία και κόβει. Το γονίδιο που στοχεύει η Casgevy, εν προκειμένω ονομάζεται BCL11A. Διορθώνοντας αυτό το γονίδιο, η Casgevy απελευθερώνει την παραγωγή εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης, η οποία δεν φέρει τις ίδιες ανωμαλίες με την αιμοσφαιρίνη ατόμων με δρεπανοκυτταρική νόσο ή β-θαλασσαιμία.
Πριν τα γονιδιακά επεξεργασμένα κύτταρα εγχυθούν ξανά στο σώμα, οι άνθρωποι πρέπει να υποβληθούν σε θεραπεία που προετοιμάζει τον μυελό των οστών να λάβει τα τροποποιημένα κύτταρα. Μόλις χορηγηθεί η θεραπεία, τα βλαστοκύτταρα δημιουργούν ερυθρά αιμοσφαίρια που περιέχουν εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη. Αυτό ανακουφίζει τα συμπτώματα ενισχύοντας την παροχή οξυγόνου στους ιστούς, χωρίς να εμπεριέχεται ο κίνδυνος απόρριψης του μοσχεύματος.
Πόσο ασφαλής είναι η Casgevy;
Οι συμμετέχοντες στις συνεχιζόμενες κλινικές δοκιμές παρουσίασαν παρενέργειες όπως ναυτία, κόπωση, πυρετό και αυξημένο κίνδυνο μόλυνσης, αλλά δεν εντοπίστηκαν αξιοσημείωτες ανησυχίες για την ασφάλεια. Ο MHRA και οι κατασκευαστές παρακολουθούν την ασφάλεια της τεχνολογίας και θα δημοσιεύσουν περαιτέρω αποτελέσματα.
Μια ανησυχία, σύμφωνα με το Nature γύρω από αυτή τη γονιδιακή προσέγγιση είναι ότι το CRISPR-Cas9 μπορεί μερικές φορές να επιφέρει ακούσιες γενετικές τροποποιήσεις με άγνωστες παρενέργειες.
«Είναι ευρέως γνωστό ότι το CRISPR μπορεί να οδηγήσει σε ψευδείς γενετικές τροποποιήσεις με άγνωστες συνέπειες στα υπό θεραπεία κύτταρα», δήλωσε στο UK Science Media Centre (SMC) ο David Rueda, γενετιστής στο Imperial College του Λονδίνου. «Θα ήταν σημαντικό να δούμε τα δεδομένα αλληλούχησης ολόκληρου του γονιδιώματος για αυτά τα κύτταρα πριν καταλήξουμε σε ένα συμπέρασμα. Παρόλα αυτά, αυτή η ανακοίνωση μου προκαλεί συγκρατημένη αισιοδοξία».
Θα εγκρίνουν άλλες χώρες τη θεραπεία;
Ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) εξετάζει την έγκριση της Casgevy για τη δρεπανοκυτταρική νόσο. Τα προϊόντα γονιδιακής θεραπείας, όπως η exa-cel συνιστούν τη 1 από τις 3 ετερογενείς κατηγορίες σύγχρονων θεραπευτικών και φαρμακευτικών προϊόντων που βασίζονται σε τεχνολογίες αιχμής και που προσφέρουν θεραπεία εφάπαξ. Οι σύμβουλοι του Οργανισμού συναντήθηκαν τον περασμένο μήνα για να συζητήσουν τη θεραπεία.
Προς το παρόν, η θεραπεία είναι πιθανό να παραμείνει διαθέσιμη σε πλούσια έθνη με ανεπτυγμένα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης. «Αυτή η θεραπεία μπορεί να μην κλιμακωθεί εύκολα για να βοηθήσει άτομα σε χώρες χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος, καθώς απαιτεί την τεχνολογία για τη λήψη βλαστικών κυττάρων αίματος ενός ασθενούς, την παράδοση του γενετικού επεξεργαστή σε αυτά τα βλαστοκύτταρα και στη συνέχεια την επανέγχυση αυτών των κυττάρων », δήλωσε στο SMC ο Simon Waddington, γενετιστής στο University College του Λονδίνου. «Δεν είναι ένα φάρμακο «εκτός ραφιού» που μπορεί εύκολα να χορηγηθεί με ένεση ή να ληφθεί σε μορφή χαπιού», λέει.
Η διαθεσιμότητα περισσότερων γονιδιακών θεραπειών θα επιφέρει βαθιές τομές στο πεδίο της αντιμετώπισης πολλών σπάνιων γενετικών ασθενειών. Τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης παγκοσμίως καλούνται τώρα να διασφαλίσουν ότι όλοι οι ασθενείς και όχι μόνο οι εκλεκτοί με οικονομικά μέσα και προνομιακή πρόσβαση στην τεχνολογία, θα μπορούν να επωφεληθούν από αυτές τις καινοτόμες θεραπείες.
Η δρεπανοκυτταρική αναιμία επηρεάζει συντριπτικά την Αφρική. Περίπου το 90% των παιδιών που γεννιούνται με αυτήν μπορεί να πεθάνουν πριν από τα πέντε τους χρόνια. Οι ειδικοί πιστεύουν ότι τα προϊόντα γονιδιακής θεραπείας της νόσου θα αγγίξουν πιθανώς τα 2 εκατομμύρια δολάρια για μια εφάπαξ δόση! Χωρίς πρόσβαση στην υγειονομική περίθαλψη, 9 στα 10 παιδιά με τη νόσο στις χώρες χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος αγωνίζονται να γιορτάσουν τα 5α γενέθλιά τους.
Παρότι οι τιμές των φαρμάκων υπόκεινται στους ρυθμιστικούς κανονισμούς των χωρών, η τιμολόγηση των γονιδιακών θεραπειών παραμένει σε μεγάλο βαθμό ανεξέλεγκτη και αποφασίζεται κατά περίπτωση. Στον καθορισμό της τιμής, οι παραγωγοί τους περιλαμβάνουν το κόστος ανάπτυξης, τα ειδικά χαρακτηριστικά της νόσου τις σχετικές δαπάνες, αλλά και τις νοσηλείες και τη χαμένη παραγωγικότητα, που μπορούν δυνητικά να αποφευχθούν με τη θεραπεία. Οι τιμές επηρεάζονται επίσης και από την έλλειψη ανταγωνισμού, αφού είναι λίγες οι εταιρείες που αναπτύσσουν γονιδιακές θεραπείες για σπάνιες ασθένειες, οι οποίες απευθύνονται επίσης σε έναν περιορισμένο αριθμό ασθενών. Άρα τα κέρδη από έναν μικρό αριθμό δόσεων πρέπει να αντισταθμίσουν ολόκληρο το κόστος ανάπτυξης και παραγωγής της θεραπείας.
Οι ειδικοί ανησυχούν ότι η εμπορευματοποίηση των γονιδιακών θεραπειών μπορεί να αδικήσει τους λαούς που, κατά μέσο όρο, έχουν χαμηλότερα εισοδήματα και πιο περιορισμένη πρόσβαση στην υγειονομική περίθαλψη.
Τι κόστος θα έχει;
Ακόμη και σε μέρη όπου κερδίζει έγκριση, το υψηλό κόστος της Casgevy είναι πιθανό να περιορίσει τον αριθμό των ατόμων που μπορούν να επωφεληθούν από αυτή. «Η πρόκληση είναι ότι αυτές οι θεραπείες θα είναι πολύ ακριβές, επομένως το κλειδί είναι να βρεθεί ένας τρόπος να γίνουν πιο προσιτές παγκοσμίως», είπε στο Nature η Kay Davies.
Η τιμή της θεραπείας δεν έχει ακόμη οριστεί στο Ηνωμένο Βασίλειο, αλλά οι εκτιμήσεις δείχνουν ότι θα μπορούσε να κοστίσει περίπου 2 εκατομμύρια δολάρια ΗΠΑ ανά ασθενή, σύμφωνα με την τιμολόγηση άλλων γονιδιακών θεραπειών.
«Δεν έχουμε καθορίσει μια τιμή καταλόγου για το Ηνωμένο Βασίλειο αυτή τη στιγμή και επικεντρωνόμαστε στη συνεργασία με τις υγειονομικές αρχές για να εξασφαλίσουμε την αποζημίωση και την πρόσβαση για τους επιλέξιμους ασθενείς όσο το δυνατόν γρηγορότερα», δήλωσε εκπρόσωπος της Vertex στο Nature.
