«Αν δεν καταλάβουμε τη χρησιμότητα του άχρηστου, δεν θα καταλάβουμε την τέχνη», είπε κάποτε ο μεγάλος δραματουργός Ευγένιος Ιονέσκο. Στην περίπτωση του διεθνούς αναγνωρισμένου υπολογιστικού βιολόγου Ισίδωρου Ρηγούτσου ταιριάζει το «αν δεν καταλάβουμε τη χρησιμότητα του άχρηστου, δεν θα καταλάβουμε την επιστήμη». Και αυτό, γιατί ο Έλληνας επιστήμονας διερευνά το «άχρηστο» γενετικό υλικό και ανακαλύπτει… «διαμάντια»!
Ο καθηγητής Ρηγούτσος που διευθύνει το Κέντρο Υπολογιστικής Ιατρικής στο Πανεπιστήμιο Jefferson, στο οποίο είναι ιδρυτής και διδάσκει στο Τμήμα Παθολογίας και Γενετικής Ιατρικής στο Τμήμα Βιολογίας Καρκίνου και στο Τμήμα Βιοχημείας και Μοριακής Βιολογίας, έχει αφιερώσει μεγάλο μέρος της πιο πρόσφατης έρευνάς του στην κατανόηση της μοριακής βάσης νευροεκφυλιστικών διαταραχών, επιστρατεύοντας την υπολογιστική βιολογία. Οι πρωτοποριακές προσεγγίσεις του και η αξιοποίηση αναλύσεων μεγάλης κλίμακας έχουν οδηγήσει σε μια σειρά ανακαλύψεων σε αυτό το πεδίο.
Ο καθηγητής Ισίδωρος Ρηγούτσος
Ο Έλληνας επιστήμονας εστιάζει σε μια ποικιλόμορφη κατηγορία μορίων RNA μικρού μήκους, που παραδοσιακά θεωρούνταν «μη χρήσιμα». Αυτά τα μόρια ονομάζονται μη κωδικοποιητικά RNA (sncRNAs) και ρυθμίζουν την έκφραση των γονιδίων, συμβάλλοντας παράλληλα στην κυτταρική ομοιόσταση (εσωτερική σταθερότητα).
«Αυτά τα μόρια RNA έχουν αναδειχθεί ως κρίσιμοι ρυθμιστές στην κυτταρική βιολογία, γιατί επηρεάζουν σημαντικές βιολογικές διαδικασίες, όπως τη μεταγραφική και μετα-μεταγραφική ρύθμιση γονιδίων, την αναδιαμόρφωση της χρωματίνης (βασικού συστατικού του κυτταρικού πυρήνα) και τη μεταγωγή σήματος (μοριακούς μηχανισμούς με τις οποίους το κύτταρο επεξεργάζεται πληροφορίες που μεταφέρουν τα εξωτερικά ή εσωτερικά ερεθίσματα). Σε αντίθεση με τα RNA που κωδικοποιούν πρωτεΐνες, τα μη κωδικοποιητικά RNA (sncRNAs) λειτουργούν χωρίς να μεταφράζονται σε πρωτεΐνες. Ωστόσο η επίδρασή τους στα γονιδιακά δίκτυα και στις κυτταρικές οδούς είναι βαθιά», εξηγεί στο Dnews ο Δρ. Ρηγούτσος.
Το εργαστήριο του καθηγητή Ρηγούτσου που μελετά τη λειτουργία αυτών των βιολογικών μορίων, ανακάλυψε πρώτο πριν 12 χρόνια ότι η παραγωγή τους εξαρτάται από το φύλο και από τον πληθυσμό προέλευσης ενός ατόμου. Μεταγενέστερη έρευνα έδειξε πως η παραγωγή αλλά και η ρυθμιστική επίδραση αυτών των μορίων στην παραγωγή πρωτεϊνών εξαρτάται και από τον τύπο του ιστού και της ασθένειας.
Ο καθηγητής και η ομάδα του υποπτεύθηκαν ωστόσο, πως κάποια από αυτά τα μικρού μήκους μόρια ίσως να αξιοποιούν μια ακόμη παράμετρο, την αρχιτεκτονική του ανθρώπινου γενετικού υλικού που περιέχεται στον πυρήνα και στα μιτοχόνδρια (οργανίδια που λειτουργούν ως «εργοστάσια» παραγωγής ενέργειας των κυττάρων), δηλαδή την αρχιτεκτονική του DNA που κωδικοποιεί πρωτεΐνες. Και ξεκίνησαν να το διερευνούν, υποκινούμενοι από μια προηγούμενη τους έρευνα πριν από είκοσι χρόνια.
Σε μια πρόσφατη μελέτη ο Δρ Ρηγούτσος επικεντρώθηκε σε μια από τις τέσσερις κατηγορίες των μικρού μήκους ρυθμιστικών μη κωδικοποιητικών RNAs που ερευνά η ομάδα του, και συγκεκριμένα στα θραύσματα των ριβοσωμικών RNAs (rRNAs), που είναι γνωστά ως rRNA-derived fragments (rRFs). Τα rRNAs είναι μόρια RNA που αποτελούν δομικά και λειτουργικά συστατικά των ριβοσωμάτων, των βιοχημικών μονάδων που είναι υπεύθυνες για τη σύνθεση πρωτεϊνών.
«Τα ριβοσώματα είναι τα πιο σημαντικά συστατικά του κυττάρου. Η δημιουργία του ριβοσώματος είναι εξαιρετικά πολύπλοκη και για να λάβει χώρα απαιτεί κάθε νουκλεοτίδιο («γράμμα») του rRNA να είναι συγκεκριμένο και να βρίσκεται σε συγκεκριμένη θέση. Κανένα από αυτά τα ‘γράμματα’ δεν είναι τυχαίο», προσθέτει ο καθηγητής.
Μωσαϊκά λέξεων σε γονίδια του νευρικού συστήματος
H ερευνητική ομάδα εστιάζοντας στις ακολουθίες των ριβοσωμικών RNAs διαπίστωσε ότι τόσο τα ανθρώπινα, όσο και τα μη ανθρώπινα αυτά μόρια, περιέχουν πυκνά συσκευασμένα μοτίβα αλληλουχίας, ειδικά για τον κάθε οργανισμό, αντίγραφα των οποίων βρίσκονται κατά κύριο λόγο σε γονίδια του νευρικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που σχετίζονται με ανθρώπινες νευρολογικές διαταραχές όπως ο αυτισμός, η σχιζοφρένεια και ο εθισμός. Στα ριβοσωμικά RNAs τα μοτίβα βρίσκονται σε θέσεις που παράγουν rRFs, ενώ στα γονίδια βρίσκονται σε θέσεις μέσω των οποίων τα γονίδια αλληλεπιδρούν με τα rRNAs ή με πρωτεΐνες που δεσμεύουν RNA, υποδηλώνοντας έναν ρόλο στη γονιδιακή ρύθμιση.
«Εν περιλήψει δείξαμε ότι οι ακολουθίες των ριβοσωμικών RNAs είναι «μωσαϊκά μικρού μήκους ακολουθιών» («λέξεων») που συναντώνται κατά κύριο λόγο στα γονίδια του νευρικού συστήματος. Επίσης δείξαμε ότι η σύνδεση αυτή ισχύει στο ανθρώπινο γονιδίωμα αλλά και στα γονιδιώματα του ποντικού, της μύγας των φρούτων και του σκουληκιού C. elegans. Δηλαδή, η αρχιτεκτονική αυτή επιλογή φαίνεται να είναι εξελικτικά διατηρημένη μέσα στη διάρκεια εκατομμυρίων ετών. Αυτό το εύρημα ενισχύει την υπόθεση ότι κάποιες ανθρώπινες νευρασθένειες είναι απόρροια ιδιαιτεροτήτων του ανθρώπινου γονιδιώματος και παραγόντων που επιδρούν μέσω των πολλών περιοχών του που είναι κομμάτι αυτής της αρχιτεκτονικής. Αυτό είναι κάτι που είχαμε υποθέσει σε προηγούμενες μελέτες μας αλλά δεν είχαμε καταφέρει να δείξουμε μέχρι τώρα», αναφέρει ο ίδιος.
Σύμφωνα με τη μελέτη, τα ανθρώπινα rRNAs περιέχουν 1.723 τέτοια μοτίβα («λέξεις»). Συγκεκριμένοι συνδυασμοί αυτών των μοτίβων εντοπίζονται κυρίως σε 3.430 γονίδια του ανθρώπινου νευρικού συστήματος, εκ των οποίων τα 1.046 είναι γονίδια με γνωστές συσχετίσεις με εγκεφαλικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων του αυτισμού, της σχιζοφρένειας και του εθισμού.
«Εμείς δείχνουμε επίσης, ότι ένα σύνολο από νευρασθένειες πάνε πάντα χεράκι-χεράκι και αυτό απορρέει από τις αρχιτεκτονικές επιλογές του ανθρώπινου γονιδιώματος. Ενδεικτικά και σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, άτομα με αυτισμό έχουν πολύ μεγαλύτερη συχνότητα ταυτόχρονης διάγνωσης και διπολικής διαταραχής. Και αυτό, όπως φαίνεται από τη πρόσφατη μελέτη μας, δεν είναι τυχαίο», εξηγεί ο καθηγητής.
Επίσης η ανακάλυψη είναι σημαντική γιατί υποδεικνύει ότι οι «λέξεις» που συνιστούν το «μωσαϊκό» των rRNAs πέρα από το ότι είναι προσεκτικά επιλεγμένες όσον αφορά το ριβόσωμα, βρίσκονται και σε πολλές άλλες θέσεις του γονιδιώματος, που έμμεσα και άμεσα συνδέονται με νευρασθένειες που είναι χαρακτηριστικές για τον άνθρωπο αλλά που δεν εμφανίζονται σε άλλα πρωτεύοντα περισσότερο συγγενικά με τον άνθρωπο.
Το ότι οι θέσεις των μοτίβων συμπίπτουν με περιοχές από τις οποίες παράγονται rRFs, κάτι που η ομάδα είχε δείξει πρώτη πριν 6 χρόνια, επίσης δεν φαίνεται να είναι τυχαίο. Δεδομένων των θέσεων των μοτίβων αυτών στο υπόλοιπο γονιδίωμα, και συγκεκριμένα στα γονίδια του νευρικού συστήματος, τα rRFs φαίνονται να υλοποιούν ένα περίπλοκο σύστημα ελέγχου κυτταρικών διαδικασιών και διατήρησης της ομοιόστασης το οποίο επηρεάζεται όταν μεταλλαγές συμβαίνουν σε γονιδιωματικές θέσεις που περιέχουν αυτά τα κοινά μοτίβα. Αυτό σημαίνει ότι τα rRFs προσφέρουν ευκαιρίες για την ανάπτυξη νέων διαγνωστικών και θεραπειών για αυτές τις νευρολογικές ασθένειες.
Όμως για να μπορέσουν οι ερευνητές να κατανοήσουν τους ρόλους που παίζουν τα «μωσαϊκά λέξεων» που αναφέρονται στη συγκεκριμένη μελέτη στις νευρολογικές ασθένειες θα πρέπει να επινοήσουν νέες ερευνητικές μεθόδους, καθώς οι ανθρώπινες ακολουθίες για τις οποίες γίνεται λόγος δεν υπάρχουν στα ποντίκια.
«Το ότι αυτά τα «μωσαϊκά λέξεων» εντοπίζονται μόνο στους ανθρώπους προσφέρει μια πρώτη πιθανή εξήγηση γιατί διαταραχές όπως ο αυτισμός ή η σχιζοφρένεια εμφανίζονται συνήθως μόνο στους ανθρώπους», λέει ο καθηγητής Ρηγούτσος.
Τα εν λόγω ευρήματα μπορούν να καθοδηγήσουν τους μοριακούς και τους κυτταρικούς βιολόγους που μελετούν αυτές τις ασθένειες. Μελετώντας συγκεκριμένες θέσεις του γονιδιώματος θα μπορέσουν να σχεδιάσουν πιο στοχευμένα πειράματα που τελικά θα βοηθήσουν τους ασθενείς νωρίτερα. Επίσης, η εργασία μετατοπίζει την προσοχή από τις μεταλλαγές στα γονίδια ενδιαφέροντος στις διαταραχές της ποσότητας τους, στις διαταραχές της ρύθμισης τους, και στην αρχιτεκτονική του γονιδιώματος.
«Αυτός είναι ένας νέος τρόπος σκέψης για το πώς να κατανοήσουμε τα γεγονότα που οδηγούν σε αυτές τις ασθένειες, πώς να τις διαγνώσουμε, πώς να προσδιορίσουμε τη σοβαρότητά τους και πώς να δημιουργήσουμε θεραπευτικές μεθόδους», λέει ο καθηγητής.
