Με το που κυκλοφόρησε η είδηση για τη γονιδιακή θεραπεία που φαίνεται να είναι η πρώτη θεραπεία που επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου (της χορείας) του Χάντινγκτον (Huntington), μιας κληρονομικής, θανατηφόρας νευρολογικής διαταραχής που «χτυπά» τους ανθρώπους στη μέση ηλικία, το τηλέφωνο του καθηγητή Χρήστου Γιαπιτζάκη δεν σταμάτησε να χτυπά.
Και αυτό δεν είναι καθόλου τυχαίο, καθώς ο Έλληνας επιστήμονας, που είναι Αναπληρωτής Καθηγητής Γενετικής και Υπεύθυνος της Μονάδας Στοματοπροσωπικής Γενετικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών (ΕΚΠΑ), είναι ο πρώτος στην Ελλάδα που μελέτησε τη μοριακή γενετική της συγκεκριμένης νόσου σε ελληνικές οικογένειες πριν από 35 χρόνια, εκπονώντας την διδακτορική του διατριβή στο ΕΚΠΑ.
Ο καθηγητής ήταν αυτός που έκανε τον πρώτο στην Ελλάδα προσυμπτωματικό γενετικό έλεγχο της νόσου σε συγγενείς ασθενών το 1989, ενώ το 1991 διενήργησε τον πρώτο προγεννητικό έλεγχο της νόσου. Όταν το 1993 δημοσιεύτηκαν τα δεδομένα των προσυμπτωματικών ελέγχων σε 19 χώρες, η Ελλάδα (Αθήνα) ήταν δεύτερη παγκοσμίως σε αριθμό τεστ ανά κέντρο, μετά από την Ολλανδία (Λάιντεν), λόγω ακριβώς της εργασίας του καθηγητή.
Κι εγώ δεν χάνω την ευκαιρία να του ζητήσω ένα πρώτο σχόλιο για αυτή την ελπιδοφόρα εξέλιξη: «Η πιλοτική μελέτη μιας γονιδιακής θεραπείας σταδίου I/II με τη χρήση ενός microRNA (AMT-130) που καταστέλλει επιγενετικά την παραγωγή της παθολογικής μεταλλαγμένης χαντιγκτίνης και καθυστερεί την νόσο έως 75% είναι μια ιδιαίτερα συναρπαστική εξέλιξη. Είναι κάτι που οι οικογένειες των ασθενών με τη χορεία του Χάντινγκτον περιμένουν εδώ και πολλές δεκαετίες. Τα αποτελέσματα που έχουν ανακοινωθεί είναι ιδιαίτερα ελπιδοφόρα. Φυσικά, δεν γνωρίζουμε εάν αυτή η θεραπεία θα είναι τόσο αποτελεσματική σε όλους τους ασθενείς, όπως ανακοινώθηκε στα προκαταρκτικά αποτελέσματα λίγων δεκάδων ασθενών στην Ευρώπη και στις ΗΠΑ. Όμως, είναι η πρώτη σημαντική θεραπευτική προσέγγιση για αυτή την πολύ βαριά νευροεκφυλιστική νόσο», λέει ο κ. Γιαπιτζάκης.
Μετά την απόκτηση του διδακτορικού του το 1993, ο καθηγητής συνέβαλε στη δημιουργία της Μονάδας Νευρογενετικής στην Α΄ Νευρολογική Κλινική της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ στο Αιγινήτειο Νοσοκομείο, όπου συνεχίστηκε η γενετική μελέτη οικογενειών με τη νόσο του Χάντινγκτον.
Συμμετείχε δε από το 1998 ως εκπρόσωπος της Ελλάδας σε Πανευρωπαϊκή πολυκεντρική μελέτη 6 κρατών (Βέλγιο, Βρετανία, Γαλλία, Ελλάδα, Ιταλία, Ολλανδία), που παρήγε διεθνείς δημοσιεύσεις για τη νόσο του Χάντινγκτον και ένα βιβλίο από εκδοτικό οίκο της Οξφόρδης σχετικά με τη βέλτιστη διεξαγωγή γενετικού ελέγχου για τη νόσο του Χάντινγκτον και για άλλα νευρολογικά γενετικά νοσήματα της μέσης ηλικίας, με τίτλο: Prenatal Testing for Late-onset Neurogenetic Diseases.
Μια νόσος που «πληγώνει» οικογένειες
Η νόσος του Χάντινγκτον διαπερνά οικογένειες και προς το παρόν είναι ανίατη επειδή σκοτώνει τα εγκεφαλικά κύτταρα. Μοιάζει με έναν συνδυασμό άνοιας, νόσου Πάρκινσον και νόσου του κινητικού νευρώνα, επηρεάζει 75.000 άτομα παγκοσμίως –έχει συχνότητα 1 ασθενή ανά 10.000 Ευρωπαίους– και προκαλείται από μια μεταλλαγή σε ένα γονίδιο που ονομάζεται HTΤ, το οποίο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη χαντιγκτίνη (huntingtin) που είναι το «κλειδί» της υγείας των νευρώνων.
Η νόσος του Χάντινγκτον κληρονομείται με αυτοσωματικό επικρατητικό τρόπο, που σημαίνει ότι κάθε τέκνο ασθενούς έχει 50% πιθανότητα να κληρονομήσει το παθολογικό γονίδιο. Το ενδιαφέρον –και συνάμα τραγικό– με αυτήν είναι ότι τα πρώτα συμπτώματα συνήθως εμφανίζονται μετά τα 40 έτη, οπότε οι πάσχοντες μπορεί να έχουν ήδη αποκτήσει απογόνους που αργότερα θα εμφανίσουν τη νόσο.
«Τα τέκνα ενός ασθενούς, που συνήθως βιώνουν σε παιδική ηλικία την τραγικότητα της σταδιακής κατάρρευσης του πάσχοντα γονιού τους, έχουν την αγωνία ότι μπορεί να έχουν κληρονομήσει τη νόσο και να την εμφανίσουν κάποια στιγμή. Ένα ποσοστό από αυτά τα άτομα ζητούν όταν ενηλικιωθούν να ελεγχθούν γενετικά πριν εμφανίσουν τη νόσο (προσυμπτωματικός έλεγχος), ώστε να γνωρίζουν το μέλλον τους και να πάρουν κρίσιμες αποφάσεις για τη ζωή τους, σχετικά με την απόκτηση υγιών παιδιών (προγεννητικός έλεγχος) ή για την καριέρα τους. Για όλα αυτά τα ζητήματα, θα πρέπει να ζητήσουν τη συμβουλή ενός έμπειρου ειδικού γενετιστή», σημειώνει ο καθηγητής.
Για τέσσερις περίπου δεκαετίες, ο κ. Γιαπιτζάκης έχει μελετήσει περισσότερους από 200 ασθενείς με Χάντινγκτον και έχει δώσει γενετική συμβουλή σε 100 περίπου οικογένειες, συζητώντας μαζί τους όλα τα σχετικά βιοηθικά ζητήματα και βιώνοντας από κοντά την αγωνία τους.
Όπως περιγράφει, η συζήτηση όλα αυτά τα χρόνια με συγγενείς των ασθενών, που βλέπουν τους ανθρώπους τους να καταρρέουν σταδιακά κινητικά, νοητικά και ψυχολογικά επί χρόνια, πάντα περιστρέφεται κυρίως στην πιθανότητα μιας μελλοντικής θεραπείας.
«Είμαι σε επαφή με πολλές οικογένειες, στις οποίες έχω υποσχεθεί ότι θα τις ενημερώσω όταν μάθω για μια αποτελεσματική θεραπεία που θα μπορούσε να εφαρμόσει κάποιος νευρολόγος ή κάποιο ειδικό κέντρο. Ιδιαίτερα συγκινητική είναι η αγωνία μιας κυρίας από την Θεσσαλία, συζύγου ασθενούς και μητέρας δύο παιδιών με τη νόσο, που επικοινωνεί μαζί μου τακτικά εδώ και είκοσι χρόνια. Αλλά, δυστυχώς για εκείνη και τα παιδιά της, η θεραπεία άργησε πολύ να έρθει», προσθέτει ο καθηγητής και συνεχίζει:
«Υπήρχε μεγάλη αισιοδοξία στις αρχές της δεκαετίας του 1990, όταν ανακαλύφθηκε η υπεύθυνη μεταλλαγή της επέκτασης μιας επανάληψης τριών γραμμάτων του DNA (τρινουκλεοτιδίων) στο γονίδιο της χαντιγκτίνης και θεωρούσαμε ότι η θεραπεία θα ήταν πλέον εφικτή. Όμως, τριάντα χρόνια ερευνών, δυστυχώς, δεν απέφεραν έως τώρα την πολυπόθητη θεραπεία ίασης».
Όπως λέει ο Έλληνας επιστήμονας, η βλάβη στο DNA δεν απενεργοποιεί την πρωτεΐνη χαντιγκτίνη, όπως κάνουν οι περισσότερες μεταλλαγές που προκαλούν ασθένειες, αλλά, αντίθετα, δημιουργεί μια τοξική μορφή της. Και μόνο ένα μεταλλαγμένο αντίγραφο του γονιδίου HTT αρκεί για να εμφανιστεί η ασθένεια σε ένα άτομο, η οποία ξεκινά συνήθως στην ηλικία των 40 ετών περίπου με σπασμωδικές κινήσεις και προβλήματα ισορροπίας, εξελίσσεται σε γνωστική παρακμή και δυσκολία στην ομιλία και στην κατάποση, και καταλήγει στον θάνατο. Η νόσος διαρκεί συνήθως 10-15 χρόνια περίπου από την έναρξη των νευρολογικών δυσλειτουργιών έως τον θάνατο. Η αναπηρία και η απώλεια της λειτουργικότητας εμφανίζονται αρκετά νωρίς, καθιστώντας επιτακτική την ανάγκη για εντατική διεπιστημονική φροντίδα για περισσότερο από μια δεκαετία.
Η νέα θεραπεία
Σύμφωνα με το δελτίο τύπου της βιοφαρμακευτικής εταιρείας UniQure με έδρα την Ολλανδία και τις ΗΠΑ, που ανακοίνωσε τα αποτελέσματα της μικρής κλινικής δοκιμής με τη γονιδιακή θεραπεία σε 29 άτομα για 36 μήνες, τα συμπτώματα της Χάντινγκτον επιβραδύνθηκαν κατά 75% σε διάστημα 3 ετών. Αυτό σημαίνει ότι η επιδείνωση που κανονικά θα αναμενόταν σε έναν χρόνο θα καθυστερεί τέσσερα χρόνια εξαιτίας της θεραπείας.
Η προτεινόμενη θεραπεία χρησιμοποιεί πρωτοποριακή γενετική ιατρική που συνδυάζει γονιδιακή θεραπεία και τεχνολογίες σίγασης γονιδίων, με στόχο τη μόνιμη μείωση των επιπέδων της τοξικής πρωτεΐνης χαντιγκτίνης σε μία μόνο δόση. Εγχέεται απευθείας στον εγκέφαλο με μια επέμβαση μέσω μικροσκοπικών οπών που ανοίγονται στο κρανίο, έτσι ώστε να εισαχθεί ένας καθετήρας στον κερκοφόρο πυρήνα και στα βασικά γάγγλια, τις κύριες περιοχές που εμπλέκονται στη νόσο του Χάντινγκτον, σε μια εφάπαξ διαδικασία που διαρκεί από 12 έως 18 ώρες.
Η θεραπεία βασίζεται στη μεταφορά στα νευρικά κύτταρα μιας ειδικά σχεδιασμένης αλληλουχίας DNA μέσω ενός ακίνδυνου αδενο-σχετιζόμενου ιού (AAV), που έχει τροποποιηθεί ώστε να την περιέχει. Ο ιός, λειτουργώντας σαν μικροσκοπικός ταχυδρόμος, μεταφέρει το νέο κομμάτι DNA μέσα στα εγκεφαλικά κύτταρα, όπου και ενεργοποιείται, μετατρέποντας τους νευρώνες σε εργοστάσιο παραγωγής της θεραπείας για την αποτροπή του δικού τους θανάτου. Τα κύτταρα παράγουν ένα μικρό τμήμα γενετικού υλικού, που ονομάζεται microRNA, το οποίο έχει σχεδιαστεί για να συνδέεται και να απενεργοποιεί το αγγελιοφόρο RNA (mRNA) που αποστέλλεται από το DNA των κυττάρων με τις οδηγίες για την κατασκευή μεταλλαγμένης χαντιγκτίνης, ρίχνοντας τα επίπεδά της.
Παρά την ανάγκη για μικροχειρουργική επέμβαση στον εγκέφαλο, η θεραπεία θεωρήθηκε ασφαλής, αν και ορισμένοι ασθενείς εμφάνισαν φλεγμονή από τον ιό που προκάλεσε πονοκεφάλους και σύγχυση, η οποία είτε υποχώρησε είτε χρειάστηκε θεραπεία με στεροειδή.
Η ομάδα των ερευνητών από το Κέντρο Έρευνας Νόσου Χάντινγκτον, από το Ινστιτούτο Νευρολογίας Queen Square και από το Ινστιτούτο Έρευνας Άνοιας στο UCL, στο Ηνωμένο Βασίλειο, με επικεφαλής την καθηγήτρια Sarah Tabrizi, που παρακολουθεί την κλινική δοκιμή, προβλέπει ότι λογικά η θεραπεία «θα διαρκεί εφ' όρου ζωής», επειδή τα εγκεφαλικά κύτταρα δεν ανανεώνονται με τον ίδιο τρόπο όπως στο αίμα, στα οστά και στο δέρμα.
Η UniQure αναμένεται να υποβάλει φάκελο στον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ αργότερα μέσα στο 2025 και να ζητήσει έγκριση στις αρχές του 2026.
Ωστόσο, δεν είναι η πρώτη φορά που επιχειρείται μια γενετική θεραπευτική προσέγγιση της νόσου. Η προηγούμενη απόπειρα, που βασίστηκε σε ένα μικρό συνθετικό κομμάτι νουκλεϊκού οξέος που χρησιμοποιείται σε γονιδιακή σίγαση (αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο), το οποίο εγχύθηκε στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ασθενών με νόσο του Χάντινγκτον για να μπλοκάρει την παραγωγή της χαντιγκτίνης, απέτυχε σε μια κλινική δοκιμή τελικού σταδίου το 2021, ίσως γιατί το RNA αραιώθηκε στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ή καταστράφηκε από ένζυμα.
Παρά το γεγονός ότι είναι αισιόδοξος, ο καθηγητής Γιαπιτζάκης, όπως και άλλοι επιστήμονες, διατυπώνει και επιφυλάξεις για τη μελέτη, επειδή το δείγμα είναι μικρό και επειδή δεν έχει δημοσιευτεί σε επιστημονικό περιοδικό με αξιολόγηση από ειδικούς κριτές. Επιπλέον, αρχικά η θεραπεία θα είναι πειραματική σε ειδικά κέντρα και πολύ ακριβή –μπορεί να φτάσει τα 2 εκατομμύρια δολάρια–, αφού θα πρέπει να εγχέεται απευθείας στον εγκέφαλο, γεγονός που θα μπορούσε να περιορίσει το εύρος των αποδεκτών.
Ωστόσο, μετά από τρεις δεκαετίες, αυτή είναι μια στιγμή πραγματικής ελπίδας για ανθρώπους που πλήττονται από τη νόσο στην ακμή τους, υποφέροντας οι ίδιοι και οι οικογένειές τους.
Πηγή: Huntington Disease: Genetics, Prevention, and Therapy Approaches Christos Yapijakis. Adv Exp Med Biol. 2017.
