Στην ογκολογία ισχύει μια παράξενη στατιστική: η καρδιά, παρότι αιματώνεται περισσότερο από όλα τα άλλα στο ανθρώπινο σώμα, σχεδόν ποτέ δεν εμφανίζει καρκίνο. Οι πρωτοπαθείς καρδιακοί όγκοι είναι εξαιρετικά σπάνιοι. Ακόμα και οι μεταστάσεις των καρκινικών κυττάρων αποτυγχάνουν συχνά στο μυοκάρδιο.
Για χρόνια οι επιστήμονες υποψιάζονταν ότι κάτι στο μικροπεριβάλλον της καρδιάς λειτουργεί σαν ένα αντικαρκινικό τείχος. Τώρα, μια νέα μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Science προτείνει μια απάντηση που μοιάζει σχεδόν βίαια απλή: η καρδιά κυριολεκτικά πιέζει τον καρκίνο μέχρι να σταματήσει να πολλαπλασιάζεται.
Η εργασία με επικεφαλής τους Giulio Ciucci και Serena Zacchigna, στο Εργαστήριο Καρδιαγγειακής Βιολογίας, στο Διεθνές Κέντρο Γενετικής Μηχανικής και Βιοτεχνολογίας (ICGEB), στην Τεργέστη της Ιταλίας εξετάζει έναν μηχανισμό που μέχρι σήμερα συνδεόταν κυρίως με την καρδιακή ανάπτυξη: το μηχανικό φορτίο. Με απλά λόγια, εστιάζει στη συνεχή φυσική πίεση, τάση και παραμόρφωση που δημιουργεί κάθε καρδιακός παλμός.
Η ιδέα έχει τη βάση της σε μια βιολογική διαδικασία η οποία μοιάζει σχεδόν ειρωνική. Η καρδιά των θηλαστικών σχεδόν χάνει την αναγεννητική της ικανότητα μετά τη γέννηση, επειδή τα καρδιομυοκύτταρα σταματούν να πολλαπλασιάζονται πολύ νωρίς. Οι ερευνητές υπέθεσαν ότι ίσως ο ίδιος μηχανισμός που «κλειδώνει» την αναγέννηση της καρδιάς εμποδίζει και τον καρκίνο να αναπτυχθεί μέσα της.
Για να το ελέγξουν, δημιούργησαν ένα γενετικά τροποποιημένο μοντέλο ποντικού σχεδιασμένο ουσιαστικά για να «γεννάει» καρκίνο. Μέσω γενετικής μηχανικής ενεργοποίησαν μεταλλαγμένο K-Ras, ένα από τα πιο γνωστά ογκογονίδια, και ταυτόχρονα απενεργοποίησαν τον παράγοντα p53, μια ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη που είναι ο κλασικός «φύλακα» του γονιδιώματος. Το αποτέλεσμα ήταν αναμενόμενο παντού εκτός από την καρδιά. Καρκίνοι εμφανίστηκαν σε πολλαπλά σημεία του σώματος, όχι όμως στο μυοκάρδιο.
Αυτό από μόνο του δεν αρκούσε. Η ομάδα έπρεπε να αποδείξει ότι το κρίσιμο στοιχείο ήταν η μηχανική πίεση της καρδιάς και όχι κάποιος άλλος βιοχημικός παράγοντας. Έτσι προχώρησαν σε ένα πείραμα που ακούγεται σαν βγαλμένο από σκοτεινά βιοϊατρικά εργαστήρια, σε ετεροτοπική μεταμόσχευση καρδιάς σε ποντίκια. Μεταμοσχεύοντας μια καρδιά δότη στον λαιμό ενός συμβατού ποντικού, δημιούργησαν ένα «μηχανικά αποφορτισμένο» όργανο, ένα όργανο που παρέμεινε αιματωμένο αλλά δεν έφερε φυσιολογική καταπόνηση.
Η καρδιά συνέχιζε να είναι ζωντανή. Απλώς δεν «δούλευε» πραγματικά.
Στη συνέχεια, προχώρησαν σε έγχυση καρκινικών κυττάρων και στις δύο καρδιές για να συγκρίνουν τη συμπεριφορά του όγκου. Και τότε ο καρκίνος άρχισε να αναπτύσσεται.
Ενώ τα καρκινικά κύτταρα εξαπλώνονταν επιθετικά στην μεταμοσχευμένη καρδιά, τα καρκινικά κύτταρα αντικατέστησαν μόνο περίπου το 20% του ιστού στην αρχική παλλόμενη καρδιά.
Σε παράλληλα ex vivo πειράματα, οι επιστήμονες δημιούργησαν μηχανικά κατασκευασμένους καρδιακούς ιστούς όπου μπορούσαν να αυξομειώνουν τεχνητά το φορτίο. Όταν ο ιστός δεχόταν φυσιολογική μηχανική πίεση, ο πολλαπλασιασμός καρκινικών κυττάρων από αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα, καρκίνο παχέος εντέρου και μελάνωμα επιβραδυνόταν δραματικά. Όταν το φορτίο αφαιρούνταν, τα καρκινικά κύτταρα έκαναν επανεκκίνηση.
Το πιο εντυπωσιακό κομμάτι της μελέτης βρίσκεται όμως βαθύτερα, στον πυρήνα των κυττάρων.
Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν χωρική μεταγραφωμική σε ανθρώπινα δείγματα σπάνιων καρδιακών μεταστάσεων και τα σύγκριναν με εξωκαρδιακούς όγκους από τους ίδιους ασθενείς. Παρά το γεγονός ότι προέρχονταν από διαφορετικούς καρκίνους, οι καρδιακές μεταστάσεις εμφάνιζαν ένα κοινό μοριακό αποτύπωμα. Το βασικό χαρακτηριστικό ήταν αλλαγές στην επιγενετική αρχιτεκτονική των καρκινικών κυττάρων (μειωμένη τριμεθυλίωση της ιστόνης H3K9 και λιγότερο συμπυκνωμένη χρωματίνη).
Αυτό έχει τεράστια σημασία, γιατί η συμπύκνωση της χρωματίνης λειτουργεί σαν ρυθμιστής πρόσβασης στο DNA. Αλλάζοντας τη φυσική κατάσταση του γενετικού υλικού, το μηχανικό στρες της καρδιάς φαίνεται να επηρεάζει άμεσα ποια γονίδια μπορούν να ενεργοποιηθούν και ποια όχι. Οι θέσεις που επηρεάζονταν περισσότερο σχετίζονταν με τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό.
Με άλλα λόγια, η καρδιά δεν σκοτώνει απλώς τον καρκίνο. Τον αναγκάζει να αλλάξει πρόγραμμα λειτουργίας.
Στο κέντρο αυτού του μηχανισμού βρίσκεται μια πρωτεΐνη με το όνομα Nesprin-2. Πρόκειται για έναν μηχανικό αισθητήρα που συνδέει τον κυτταροσκελετό με τον πυρήνα και μεταφράζει τις φυσικές δυνάμεις σε βιολογικά σήματα.
Όταν οι ερευνητές «σίγησαν» τη Nesprin-2 σε καρκινικά κύτταρα πνεύμονα πριν τα εμφυτεύσουν στην καρδιά ποντικών, τα κύτταρα ξαναβρήκαν την ικανότητά τους να πολλαπλασιάζονται κανονικά παρά το μηχανικό φορτίο. Το αποτέλεσμα ήταν η ανάπτυξη μεγάλων όγκων μέσα στο μυοκάρδιο.
Η καρδιά έχασε το αντικαρκινικό της πλεονέκτημα τη στιγμή που ο μηχανικός αισθητήρας απενεργοποιήθηκε.
Η μελέτη ανοίγει μια περίεργη αλλά συναρπαστική προοπτική για το μέλλον της ογκολογίας. Τι θα συνέβαινε αν οι μηχανικές δυνάμεις μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως θεραπεία; Αντί οι επιστήμονες να στοχεύουν αποκλειστικά μεταλλάξεις ή βιοχημικά μονοπάτια, ίσως να μπορούν να επηρεάζουν φυσικά τη συμπεριφορά του όγκου μέσω μηχανικής διέγερσης, μεταβάλλοντας τη δομή της χρωματίνης και την επιγενετική κατάσταση των καρκινικών κυττάρων;
Είναι μια ιδέα που μετακινεί τη μελέτη του καρκίνου από το πεδίο της γενετικής σε κάτι πιο υλικό, σε ένα πρόβλημα φυσικής, πίεσης και αρχιτεκτονικής κυττάρων.
Και ίσως αυτό να εξηγεί γιατί η καρδιά, ένα όργανο που δεν σταματά ποτέ να δέχεται μηχανικό στρες, παραμένει ένα από τα πιο αφιλόξενα μέρη του σώματος για έναν όγκο.
