Εγκέφαλοι μεγέθους μπιζελιού (οργανοειδή) που αναπτύχθηκαν σε εργαστήριο αποκάλυψαν για πρώτη φορά τον μοναδικό τρόπο με τον οποίο οι νευρώνες μπορεί να παρουσιάζουν αστοχίες λόγω σχιζοφρένειας και διπολικής διαταραχής ή λόγω ψυχιατρικών παθήσεων που επηρεάζουν εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως, αλλά που είναι δύσκολο να διαγνωστούν λόγω της έλλειψης κατανόησης της μοριακής τους βάσης.
Τα ευρήματα μπορεί τελικά να βοηθήσουν τους γιατρούς να μειώσουν το ανθρώπινο λάθος κατά την αντιμετώπιση αυτών και άλλων ψυχικών διαταραχών που, επί του παρόντος, μπορούν να διαγνωστούν μόνο με κλινική αξιολόγηση από ειδικό και να αντιμετωπιστούν με φαρμακευτική αγωγή δοκιμαστικά.
«Η σχιζοφρένεια και η διπολική διαταραχή είναι πολύ δύσκολο να διαγνωστούν επειδή κανένα συγκεκριμένο μέρος του εγκεφάλου δεν απενεργοποιείται. Δεν υπάρχουν συγκεκριμένα ένζυμα που να απενεργοποιούνται όπως στη νόσο του Πάρκινσον, όπου οι γιατροί μπορούν να διαγνώσουν και να θεραπεύσουν με βάση τα επίπεδα ντοπαμίνης, παρόλο που δεν υπάρχει ακόμη μια σωστή θεραπεία», δήλωσε η βιοϊατρική μηχανικός του Πανεπιστημίου Τζονς Χόπκινς στη Βαλτιμόρη, Annie Kathuria, η οποία ηγήθηκε της έρευνας, που δημοσιεύτηκε στο APL Bioengineering.
«Η ελπίδα μας είναι ότι στο μέλλον δεν θα επιβεβαιώνουμε μόνο ότι ένας ασθενής είναι σχιζοφρενής ή διπολικός από τα οργανοειδή του εγκεφάλου, αλλά ότι θα μπορούμε επίσης να δοκιμάζουμε φάρμακα στα οργανοειδή για να μαθαίνουμε ποιες συγκεντρώσεις αυτών θα μπορούσαν να τον βοηθήσουν να φτάσει σε μια υγιή κατάσταση».
Μια μικροσκοπική εκδοχή του εγκεφάλου
Η ομάδα της Kathuria,κατασκεύασε τα οργανοειδή, απλουστευμένες εκδοχές ενός πραγματικού οργάνου, μετατρέποντας τα κύτταρα του αίματος και του δέρματος από σχιζοφρενείς, διπολικούς και υγιείς ασθενείς σε βλαστοκύτταρα με την ικανότητα να παράγουν διάφορους τύπους ιστού που μοιάζουν με όργανα.
Χρησιμοποιώντας νέους αλγόριθμους μηχανικής μάθησης που ταξινομούν την ηλεκτρική δραστηριότητα των κυττάρων του μίνι-εγκεφάλου, οι επιστήμονες εντόπισαν νευρωνικά πρότυπα πυροδότησης που σχετίζονται με υγιείς και με μη υγιείς καταστάσεις. Σε πραγματικούς εγκεφάλους, οι νευρώνες επικοινωνούν μεταξύ τους πυροδοτώντας μικροσκοπικά ηλεκτρικά ερεθίσματα.
Τα ξεχωριστά χαρακτηριστικά της εγκεφαλικής δραστηριότητας των οργανοειδών χρησίμευσαν ως βιοδείκτες σχιζοφρένειας και διπολικής διαταραχής, βοηθώντας την ομάδα να εντοπίσει με 83% ακρίβεια ποια οργανοειδή προέρχονταν από ασθενείς με αυτές τις παθήσεις. Αυτό το ποσοστό βελτιώθηκε στο 92% αφού ο εγκεφαλικός ιστός δέχθηκε ανεπαίσθητα ηλεκτρικά σοκ για να αποκαλυφθούν περισσότερα από τα νευροηλεκτρικά ερεθίσματα που απαιτούνται κανονικά για την εγκεφαλική δραστηριότητα.
Τα πρόσφατα ανακαλυφθέντα πρότυπα περιλάμβαναν περίπλοκη ηλεκτροφυσιολογική συμπεριφορά, μοναδική για ασθενείς με σχιζοφρένεια και με διπολική διαταραχή, νευρωνικές αιχμές ενεργοποίησης και αλλοιώσεις σε διαφορετικά χρονικά διαστήματα που συμβαίνουν ταυτόχρονα σε διαφορετικές παραμέτρους, οι οποίες δημιούργησαν μια ξεχωριστή ηλεκτροφυσιολογική ‘υπογραφή’ και για τις δύο ψυχικές διαταραχές.
«Τουλάχιστον μοριακά, μπορούμε να ελέγξουμε τι πάει στραβά όταν φτιάχνουμε αυτούς τους εγκεφάλους σε ένα πιάτο στο εργαστήριο και να διακρίνουμε το οργανοειδές ενός υγιούς ατόμου από το οργανοειδές ενός ασθενούς με σχιζοφρένεια ή με διπολική διαταραχή με βάση αυτές τις ηλεκτροφυσιολογικές υπογραφές», είπε η Kathuria. «Παρακολουθούμε τα ηλεκτρικά σήματα που παράγονται από τους νευρώνες κατά την ανάπτυξη, συγκρίνοντάς τα με οργανοειδή από ασθενείς χωρίς αυτές τις ψυχικές διαταραχές».
Για να μελετήσουν πώς τα κύτταρα των οργανοειδών σχημάτισαν νευρωνικά δίκτυα μεταξύ τους, η ομάδα τα τοποθέτησε σε ένα μικροτσίπ εξοπλισμένο με συστοιχίες πολλαπλών ηλεκτροδίων που μοιάζουν με ηλεκτρικό πλέγμα. Η τοποθέτησή τους βοήθησε την ομάδα να βελτιστοποιήσει τα δεδομένα σαν να προέρχονταν από ένα μικροσκοπικό ηλεκτροεγκεφαλογράφημα ή EEG, με το οποίο οι γιατροί μετρούν την εγκεφαλική δραστηριότητα των ασθενών.
Πλήρως ανεπτυγμένα με διάμετρο περίπου τριών χιλιοστών, τα οργανοειδή περιέχουν διάφορα είδη νευρικών κυττάρων που βρίσκονται στον προμετωπιαίο φλοιό του εγκεφάλου, ο οποίος είναι γνωστός για τις ανώτερες γνωστικές του λειτουργίες. Περιέχουν επίσης μυελίνη, κυτταρικό υλικό που επενδύει τα νεύρα, όπως η μόνωση γύρω από τα ηλεκτρικά καλώδια, για να βελτιώσει τη δικτύωση των σημάτων που χρειάζεται ο εγκέφαλος για να επικοινωνεί με το υπόλοιπο σώμα.
Στην έρευνα συμμετείχαν μόνο 12 ασθενείς, αλλά τα ευρήματα πιθανότατα θα έχουν πραγματική κλινική εφαρμογή, δήλωσε η Kathuria, καθώς θα μπορούσαν να αποτελέσουν την αρχή ενός σημαντικού πεδίου δοκιμών για ψυχιατρικές θεραπείες με φάρμακα.
Η ομάδα συνεργάζεται επί του παρόντος με νευροχειρουργούς, ψυχιάτρους και με άλλους νευροεπιστήμονες στην Ιατρική Σχολή John Hopkins για να συλλέξει δείγματα αίματος από ψυχιατρικούς ασθενείς και να ελέγξει πώς διάφορες συγκεντρώσεις φαρμάκων μπορούν να επηρεάσουν τα ευρήματά τους. Ακόμα και με ένα μικρό δείγμα, η ομάδα θα μπορούσε να αρχίσει να προτείνει συγκεντρώσεις φαρμάκων που θα μπορούσαν να λειτουργήσουν σε έναν ασθενή εάν μπορέσουν να ομαλοποιήσουν την κατάσταση του οργανοειδούς, πρόσθεσε η Kathuria.
«Οι περισσότεροι γιατροί χορηγούν στους ασθενείς φάρμακα, με μια μέθοδο δοκιμής και σφάλματος που μπορεί να διαρκέσει 6 ή 7 μήνες για να βρεθεί το σωστό. Η κλοζαπίνη είναι το πιο συνηθισμένο φάρμακο που συνταγογραφείται για τη σχιζοφρένεια, αλλά περίπου το 40% των ασθενών είναι ανθεκτικοί σε αυτήν. Με τα οργανοειδή μας, ίσως δεν θα χρειαστεί να περάσουμε αυτή την περίοδο δοκιμής και σφάλματος. Ίσως μπορέσουμε να τους χορηγήσουμε το σωστό φάρμακο νωρίτερα», τόνισε.
Το πρώτο οργανοειδές με ιστούς από κάθε περιοχή του εγκεφάλου
Αξίζει να σημειωθεί πως η Kathuria τον περασμένο Ιούλιο «τάραξε» τα νερά στο πεδίο της δημιουργώντας για πρώτη φορά ένα οργανοειδές με ιστούς από κάθε περιοχή του εγκεφάλου συνδεδεμένους που ενεργούν από κοινού και παρουσιάζοντάς το στο Advanced Science.
Η ύπαρξη ενός μοντέλου του εγκεφάλου που βασίζεται σε ανθρώπινα κύτταρα ανοίγει δυνατότητες για τη μελέτη της σχιζοφρένειας, του αυτισμού και άλλων νευρολογικών ασθενειών που επηρεάζουν ολόκληρο τον εγκέφαλο - εργασία που συνήθως διεξάγεται σε ζωικά μοντέλα.
Για να δημιουργήσουν ένα οργανοειδές ολόκληρου του εγκεφάλου, η Kathuria και τα μέλη της ομάδας της καλλιέργησαν αρχικά νευρικά κύτταρα από τις ξεχωριστές περιοχές του εγκεφάλου και στοιχειώδεις μορφές αιμοφόρων αγγείων σε ξεχωριστά εργαστηριακά τρυβλία. Στη συνέχεια, κόλλησαν τα μεμονωμένα μέρη μεταξύ τους με κολλώδεις πρωτεΐνες που λειτουργούν ως βιολογική υπερκόλλα και επέτρεψαν στους ιστούς να σχηματίσουν συνδέσεις. Καθώς οι ιστοί άρχισαν να αναπτύσσονται μαζί, άρχισαν να παράγουν ηλεκτρική δραστηριότητα και να αντιδρούν ως δίκτυο.
Το μίνι οργανοειδές εγκεφάλου με τις πολλές περιοχές διατήρησε ένα ευρύ φάσμα τύπων νευρωνικών κυττάρων, με χαρακτηριστικά που μοιάζουν με εγκέφαλο σε ανθρώπινο έμβρυο 40 ημερών. Περίπου το 80% του εύρους των τύπων κυττάρων που παρατηρούνται κανονικά στα πρώιμα στάδια ανάπτυξης του ανθρώπινου εγκεφάλου εκφράστηκε εξίσου στους μικροσκοπικούς εγκεφάλους που είχαν κατασκευαστεί στο εργαστήριο. Πολύ μικρότερα σε σύγκριση με έναν πραγματικό εγκέφαλο, με βάρος 6 έως 7 εκατομμύρια νευρώνες σε σύγκριση με δεκάδες δισεκατομμύρια σε εγκεφάλους ενηλίκων, αυτά τα οργανοειδή παρέχουν μια μοναδική πλατφόρμα για τη μελέτη της ανάπτυξης ολόκληρου του εγκεφάλου.
Οι ερευνητές παρατήρησαν επίσης τη δημιουργία ενός πρώιμου σχηματισμού αιματοεγκεφαλικού φραγμού, ενός στρώματος κυττάρων που περιβάλλει τον εγκέφαλο και ελέγχει ποια μόρια μπορούν να περάσουν.
«Ασθένειες όπως η σχιζοφρένεια, ο αυτισμός και η νόσος Αλτσχάιμερ επηρεάζουν ολόκληρο τον εγκέφαλο, όχι μόνο ένα μέρος του. Αν μπορέσουμε να κατανοήσουμε τι πάει στραβά νωρίς στην ανάπτυξη, ίσως μπορέσουμε να βρούμε νέους στόχους για τον έλεγχο φαρμάκων», δήλωσε η επιστήμονας. «Μπορούμε να δοκιμάσουμε νέα φάρμακα ή θεραπείες στα οργανοειδή και να προσδιορίσουμε αν έχουν πράγματι αντίκτυπο σε αυτά».
