Ένα κοριτσάκι δυόμιση ετών είναι το πρώτο άτομο που υποβλήθηκε σε θεραπεία για τη νόσο του κινητικού νευρώνα ενώ βρισκόταν στη μήτρα. Η μητέρα του παιδιού έλαβε ένα φάρμακο γονιδιακής στόχευσης όταν ήταν σε προχωρημένη εγκυμοσύνη και το παιδί το παίρνει από την ώρα που γεννήθηκε.
Μέχρι στιγμής η γενετική διαταραχή του μωρού έχει αντιμετωπιστεί αποτελεσματικά και το ίδιο δεν έχει εκδηλώσει την πάθηση. Τα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν πρόσφατα στο New England Journal of Medicine.
Το έμβρυο υπέφερε από μια γενετική πάθηση γνωστή ως νωτιαία μυϊκή ατροφία, η οποία επηρεάζει τους κινητικούς νευρώνες οδηγώντας σε προοδευτική μυϊκή εξασθένηση. Περίπου μία στις 11.000 γεννήσεις στις ΗΠΑ φέρει κάποια μορφή της πάθησης, καθιστώντας την κύρια γενετική αιτία θανάτου βρεφών και παιδιών.
Η νόσος οφείλεται στην απουσία ή στην υπολειτουργία του γονιδίου SMN1 (survival motor neuron 1) που είναι υπεύθυνο για τη μετάδοση της εντολής κίνησης από τον εγκέφαλο στους μύες. Παρατηρούνται τέσσερις τύποι αυτής της διαταραχής, με διαφορετικό βαθμό σοβαρότητας ο καθένας. Τα παιδιά με την πιο κοινή και σοβαρή μορφή, όπως στην περίπτωση του συγκεκριμένου παιδιού, συνήθως πεθαίνουν μέχρι την ηλικία των 3 ετών. Αυτά τα άτομα στερούνται και τα δύο αντίγραφα του γονιδίου SMN1 και έχουν μόνο ένα ή έχουν δύο αντίγραφα ενός γειτονικού γονιδίου, του SMN2 που αντισταθμίζει μερικώς αυτήν την ανεπάρκεια. Η πρωτεΐνη που κωδικοποιεί αυτό το γονίδιο είναι πολύ σημαντική κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης και τους πρώτους μήνες της ζωής.
Την τελευταία δεκαετία, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ενέκρινε τρία φάρμακα για τη θεραπεία νεογνών με μυϊκή ατροφία της σπονδυλικής στήλης. Το ένα από αυτά που λαμβάνεται από το στόμα χρησιμοποιήθηκε σε αυτή τη μελέτη. Ονομάζεται Risdiplam και κατασκευάζεται από την εταιρεία Roche στη Βασιλεία της Ελβετίας. Είναι ένα μικρό μόριο που λειτουργεί τροποποιώντας την έκφραση του γονιδίου SMN2 έτσι ώστε να παράγει περισσότερη πρωτεΐνη SMN.
Μέχρι τώρα, οι θεραπείες για τη μυϊκή ατροφία της σπονδυλικής στήλης χορηγούνταν μετά τον τοκετό. Αλλά σχεδόν τα μισά από τα νεογνά που δεν φέρουν και τα δύο αντίγραφα του γονιδίου SMN1 και έχουν μόνο δύο αντίγραφα του γονιδίου SMN2 γεννιούνται με κάποια συμπτώματα.
Ήταν ιδέα των γονιών…
Η ιδέα της χορήγησης του φαρμάκου στο έμβρυο μέσα στη μήτρα ήταν των γονιών, οι οποίοι είχαν ήδη ένα βρέφος που είχε γεννηθεί με Τύπο 1 της νόσου και οι ίδιοι ήταν φορείς γνωστών γενετικών παραλλαγών. Οι δοκιμές επιβεβαίωσαν ότι και αυτό το παιδί τους θα γεννιόταν με τον ίδιο τύπο της νόσου. Οι γιατροί αποφάσισαν να χορηγήσουν στη μητέρα το φάρμακο τις τελευταίες έξι εβδομάδες της εγκυμοσύνης της, λαμβάνοντας την έγκριση του FDA για αυτή τη μεμονωμένη μελέτη.
Η μητέρα, ούσα έγκυος 32 εβδομάδων λάμβανε το Risdiplam καθημερινά για έξι εβδομάδες. Μετά τη γέννησή του, το μωρό διαγνώστηκε με αρκετές ανωμαλίες που θεωρείται ότι είχαν εμφανιστεί πριν από την έκθεσή του στο φάρμακο. Άρχισε και το ίδιο να παίρνει το φάρμακο όταν συμπλήρωσε περίπου μια βδομάδα μετά τη γέννησή του και πιθανότατα θα συνεχίσει να το παίρνει για το υπόλοιπο της ζωής του.
Οι εξετάσεις του αμνιακού υγρού και του αίματος από τον ομφάλιο λώρο κατά τον τοκετό έδειχναν ότι το φάρμακο έφτανε στο έμβρυο. Σε σύγκριση με άλλα μωρά που γεννήθηκαν με την ίδια πάθηση, το παιδί όταν γεννήθηκε είχε υψηλότερα επίπεδα της πρωτεΐνης SMN στο αίμα του και έδειχνε χαμηλότερα επίπεδα νευρικής βλάβης. Μέχρι τώρα το κοριτσάκι δεν έχει δείξει σημάδια μυϊκής αδυναμίας και έχει φυσιολογική μυϊκή ανάπτυξη. «Αυτό είναι προφανώς πολύ καθησυχαστικό», λέει στο Nature ο Richard Finkel, κλινικός νευροεπιστήμονας στο νοσοκομείο St. Jude Children's Research Hospital στο Μέμφις του Τενεσί, ο οποίος ηγήθηκε της μελέτης, συνιστώντας όμως τη δια βίου παρακολούθηση του παιδιού.
«Αν και η μελέτη αφορά μόνο ένα άτομο, υπογραμμίζει πόσο σημαντική είναι η έγκαιρη θεραπεία», σχολιάζει στο Nature η Michelle Farrar, παιδονευρολόγος στο UNSW Sydney στην Αυστραλία. «Το θεραπευτικό παράθυρο που στοχεύουμε είναι πολύ στενό»
«Το θετικό αποτέλεσμα ανοίγει την πόρτα για μεγαλύτερες μελέτες για να εξετάσουμε αν τα ευρήματα μπορούν να αναπαραχθούν», προσθέτει ο Finkel και συμπληρώνει: «Αυξάνει επίσης την πιθανότητα θεραπείας και άλλων γενετικών παθήσεων στη μήτρα όταν η διαχείρισή τους μετά τη γέννηση είναι ανεπαρκής».
Η μικρή Ayla από το Πακιστάν…
Δεν είναι όμως η πρώτη φορά που μια σπάνια γενετική διαταραχή αντιμετωπίζεται μέσα στη μήτρα. Πριν λίγα χρόνια ένα κοριτσάκι από το Πακιστάν έλαβε μια θεραπεία πριν καν γεννηθεί. Το μωρό έπασχε από τη νόσο Pompe ή Γλυκογονίαση τύπου 2 (GSD ΙΙ), μια σπάνια γενετική νευρομυϊκή διαταραχή που μπορεί να προκαλέσει βλάβη οργάνων πριν από τη γέννηση. Πριν από αυτό το μωρό, οι γονείς είχαν χάσει άλλα δυο παιδιά από την ίδια νόσο.
Τα μωρά που γεννιούνται με Pompe έχουν διευρυμένη καρδιά και αδύναμους μύες και εάν αφεθούν χωρίς θεραπεία, τα περισσότερα πεθαίνουν πριν γίνουν 2 ετών. Η θεραπεία ξεκινά συνήθως μετά τη γέννηση, αλλά δεν αποτρέπει την μη αναστρέψιμη και δυνητικά θανατηφόρα βλάβη των οργάνων που συμβαίνει μέσα στη μήτρα.
Η νόσος Pompe επηρεάζει περίπου 1 στα 138.000 μωρά που γεννιούνται παγκοσμίως. Προκαλείται από γενετικές αλλαγές που είτε μειώνουν τα επίπεδα ενός ενζύμου που ονομάζεται όξινη άλφα-γλυκοσιδάση ή GAA, είτε εμποδίζουν το σώμα να το παράγει. Μέσα στις κυτταρικές δομές που ονομάζονται λυσοσώματα, το ένζυμο GAA μετατρέπει το σύνθετο γλυκογόνο του σακχάρου σε γλυκόζη, την κύρια πηγή ενέργειας του σώματος. Χωρίς το GAA το γλυκογόνο συσσωρεύεται σε επικίνδυνα υψηλά επίπεδα που μπορεί να βλάψουν τον μυϊκό ιστό, συμπεριλαμβανομένης της καρδιάς και των αναπνευστικών μυών.
Ενώ μερικά άτομα μπορεί να αναπτύξουν τη νόσο Pompe αργότερα στη ζωή τους ή να έχουν μια λιγότερο σοβαρή μορφή που δεν επηρεάζει τόσο την καρδιά, το συγκεκριμένο μωρό διαγνώστηκε με την πιο σοβαρή μορφή. Το σώμα του δεν παρήγε καθόλου GAA.
Μια επιστημονική ομάδα στο Πανεπιστήμιο Duke στη Βόρεια Καρολίνα άρχισε να θεραπεύει το έμβρυο με έγχυση GAA μέσω της ομφαλικής φλέβας, ως μέρος μιας κλινικής δοκιμής πρώιμου σταδίου, όταν η μητέρα του διένυε την 24η εβδομάδα κύησης. Η μητέρα υποβλήθηκε συνολικά σε έξι εγχύσεις, μία κάθε δύο εβδομάδες. Μετά τη γέννηση του μωρού που ονομάστηκε Ayla, η ιατρική ομάδα συνέχισε τις εβδομαδιαίες εγχύσεις, ενώ το κοριτσάκι θα συνεχίσει τη θεραπεία σε όλη του τη ζωή. Η αντικατάσταση του ελλειμματικού ενζύμου μέσω της έγχυσης περιόρισε τη συσσώρευση γλυκογόνου, καθώς η θεραπεία ξεκίνησε αμέσως μετά τη γέννηση.
Στην ηλικία των 13 μηνών που εξετάστηκε το μικρό κοριτσάκι είχε φυσιολογική καρδιά και είχε καταφέρει αναπτυξιακά ορόσημα, συμπεριλαμβανομένου του βαδίσματος. Η επιτυχία της είναι ένα σημάδι ότι η προγεννητική θεραπεία της νόσου μπορεί να αποτρέψει τη βλάβη των οργάνων και να βελτιώσει τη ζωή των μωρών, όπως ανέφεραν οι ερευνητές το 2022 στο New England Journal of Medicine.
O αγέννητος Ryann…
Τον Αύγουστο του 2022, ένα άλλο νεαρό ζευγάρι πέταξε από την Ουάσιγκτον DC στο Σαν Φρανσίσκο για να επισκεφθεί το Νοσοκομείο Παίδων UCSF Benioff. Η γυναίκα ήταν έγκυος στο πρώτο της παιδί που θα το ονόμαζαν Ryann και έκανε το ταξίδι για να βοηθήσει το αγέννητο μωρό της. Ο αγέννητος Ryann υπέφερε από το Σύνδρομο Hunter ή Βλεννοπολυσακχαρίδωση Τύπου II και η μητέρα του αποφάσισε να λάβει μέρος σε μια κλινική δοκιμή με την ονομασία PEARL που μελετά ασθένειες της λυσοσωμικής αποθήκευσης.
Το Σύνδρομο Hunter είναι μια σπάνια γενετική διαταραχή, την οποία είχε και ο θείος του μωρού, ο μικρός αδερφός της μητέρας του. Πρόκειται μία από τις πολλές κληρονομικές παθήσεις που εμπίπτουν στις ασθένειες της λυσοσωμικής αποθήκευσης. Το σώμα όσων έχουν αυτές τις ασθένειες, δεν μπορεί να παράγει ορισμένα ένζυμα και συσσωρεύει τοξικά υποπροϊόντα.
Το σύνδρομο επηρεάζει κυρίως τα αγόρια (1 στα 100.000) που συνήθως φέρουν μεταλλαγή στο γονίδιο IDS. Τα παιδιά φαίνεται να αναπτύσσονται κανονικά μέχρι την ηλικία των 3 ή 4 ετών και αρχίζουν να αντιμετωπίζουν προβλήματα βασικής λειτουργικότητας μεταξύ 6 και 8 ετών. Ο σοβαρός τύπος εμφανίζεται στο 60% περίπου όλων των περιπτώσεων, όπου εμφανίζεται αλλαγή στη συμπεριφορά, δυσκολία στην προσοχή και γνωστική έκπτωση, απώλεια ακοής, καθυστερημένη ανάπτυξη, μεταξύ άλλων συμπτωμάτων .
Στη συγκεκριμένη περίπτωση οι γιατροί χορήγησαν μια σειρά από θεραπείες με ένζυμα στην έγκυο γυναίκα, εισάγοντας μια πολύ λεπτή βελόνα σε μια φλέβα στον ομφάλιο λώρο που ήταν συνδεδεμένη με το αγέννητο μωρό της. Στη συνέχεια το ζευγάρι γύρισε στη βάση του όπου και γεννήθηκε ο Ryann. Ένα χρόνο μετά ο μικρός επέστρεψε στο νοσοκομείο για έλεγχο και οι γιατροί του διαπίστωσαν ότι τα πηγαίνει περίφημα συναντώντας σιγά-σιγά όλα τα ορόσημά του.
Η κλινική δοκιμή PEARL συνεχίζεται…
