Ερευνητές του Πανεπιστημίου Κέιμπριτζ ανέπτυξαν ένα προηγμένο ανθρώπινο εργαστηριακό μοντέλο που αναπαράγει τη λειτουργική σύνδεση ανάμεσα στον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό και αποκαλύπτει ότι η ικανότητα των νευρώνων να αναγεννούν τους άξονές τους δεν χάνεται λόγω τραυματισμού, απλά μειώνεται προγραμματισμένα κατά την ανάπτυξη, και το πιο σημαντικό, μπορεί υπό προϋποθέσεις να επανενεργοποιηθεί.
Το σύστημα βασίζεται σε τρισδιάστατα οργανοειδή από ανθρώπινα επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (iPSC), τα οποία διαφοροποιούνται σε εγκεφαλικό ιστό και σε ιστό νωτιαίου μυελού και στη συνέχεια οργανώνονται σε ένα ενοποιημένο μοντέλο (connectoid), όπου οι δύο περιοχές παραμένουν χωρικά διακριτές αλλά λειτουργικά συνδεδεμένες μέσω νευραξόνων.
Αυτό επιτρέπει την παρατήρηση κυκλωμάτων κινητικού ελέγχου χωρίς να χάνεται η ταυτότητα των διαφορετικών περιοχών, κάτι που αποτελούσε βασικό περιορισμό σε προηγούμενα οργανοειδή συστήματα.
Σε αυτό το πλαίσιο, οι ερευνητές έδειξαν ότι οι νευρώνες του εγκεφαλικού φλοιού αναπτύσσουν αξονικές προεκτάσεις που σχηματίζουν λειτουργικές συνάψεις με νευρώνες του νωτιαίου μυελού και, τελικά, ενεργοποιούν μυϊκά “σφαιρίδια”, επιβεβαιώνοντας ότι το σύστημα δεν είναι μόνο μορφολογικά, αλλά και λειτουργικά ενεργό ως ένα απλοποιημένο κύκλωμα κίνησης.
Η έρευνα, που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Cell Reports, αποτελεί συνέχεια προηγούμενης δουλειάς της ομάδας του Δρ András Lakatos, ο οποίος από το 2021 είχε ήδη αναπτύξει «μίνι εγκεφάλους» από ανθρώπινα κύτταρα για τη μελέτη νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως η νόσος κινητικού νευρώνα. Αυτή τη φορά, η ομάδα προχώρησε ένα βήμα παραπέρα, επιχειρώντας να αναπαραστήσει ολόκληρη τη διασύνδεση εγκεφάλου–νωτιαίου μυελού.
Χαρακτηριστικό της ωρίμανσης
Η μελέτη αποκάλυψε κάτι που είναι πολύ κρίσιμο για την ανθρώπινη βιολογία: η ικανότητα των νευρώνων να αναγεννούν τους άξονές τους μειώνεται δραστικά καθώς αυτοί ωριμάζουν.
Στα πρώιμα στάδια ανάπτυξης των οργανοειδών, οι νευρώνες μπόρεσαν να αναπτύξουν αξονικές προεκτάσεις μετά από τραυματισμό. Όμως περίπου μετά την 150ή ημέρα ανάπτυξης, ένα χρονικό σημείο που αντιστοιχεί περίπου στο μέσο της κύησης στον άνθρωπο, η ικανότητα αυτή περιορίστηκε απότομα.
Με άλλα λόγια, η «απώλεια της ικανότητας αναγέννησης» δεν είναι απλώς αποτέλεσμα τραυματισμού ή περιβάλλοντος, αλλά ένα ενσωματωμένο χαρακτηριστικό της ωρίμανσης των ανθρώπινων νευρώνων στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Ο πρώτος συγγραφέας της μελέτης, George Gibbons από το Τμήμα Κλινικών Νευροεπιστημών του Κέιμπριτζ, εξηγεί ότι οι ανώριμοι νευρώνες διατηρούν έντονη ικανότητα αναγέννησης, ενώ οι πιο ώριμοι παρουσιάζουν απότομη αποδυνάμωσή της. Αυτό υποδηλώνει ότι ο περιορισμός της αναγέννησης «προγραμματίζεται» βιολογικά κατά την ωρίμανση του εγκεφάλου.
Αναλύοντας την έκφραση γονιδίων στα νευρικά κύτταρα, οι ερευνητές εντόπισαν ένα δίκτυο μορίων που λειτουργεί σαν «διακόπτης» και απενεργοποιεί σταδιακά την ικανότητα ανάπτυξης των αξόνων. Όταν αυτός ο μηχανισμός μπλοκαρίστηκε πειραματικά, οι νευρώνες την επανενεργοποίησαν.
Στη συνέχεια, η ομάδα εξέτασε βάσεις δεδομένων φαρμακευτικών ενώσεων και εντόπισε ότι η ουσία λυνεστρενόλη, ένα ορμονικό φάρμακο που χρησιμοποιείται ήδη για γυναικολογικές παθήσεις και ως αντισυλληπτικό, επηρεάζει αυτό το γονιδιακό δίκτυο.
Όταν η ουσία χορηγήθηκε σε κατεστραμμένους νευρώνες στο εργαστήριο ενίσχυσε σημαντικά την αναγέννηση των αξόνων. Αν και η ουσία δεν προτείνεται ακόμη ως θεραπεία για βλάβες του νωτιαίου μυελού, χρησιμοποιείται ως απόδειξη αρχής ότι υπάρχει ένα “φρένο” στην αναγέννηση, το οποίο μπορεί να απενεργοποιηθεί φαρμακολογικά. Το κρίσιμο επόμενο βήμα είναι να διαπιστωθεί αν αυτή η αναγέννηση δεν περιορίζεται στους άξονες, αλλά προχωρά και σε σωστή επανασύνδεση των κυκλωμάτων που ελέγχουν την κίνηση.
Παίζει ρόλο και το περιβάλλον
Παρότι η μελέτη εστιάζει κυρίως στους εγγενείς περιορισμούς των νευρώνων, οι ερευνητές επισημαίνουν ότι σε πραγματικές συνθήκες τραυματισμού παίζουν ρόλο και εξωτερικοί παράγοντες, όπως η φλεγμονή και η δημιουργία ουλώδους ιστού.
Ο επικεφαλής της έρευνας, Δρ Lakatos, σημειώνει ότι το εύρημα αλλάζει τον τρόπο που κατανοούμε τη μόνιμη παράλυση μετά από τραυματισμό στον εγκέφαλο ή στον νωτιαίο μυελό. Όπως εξηγεί, η απώλεια της ικανότητας αναγέννησης νευρώνων φαίνεται να θεμελιώνεται κατά την ανάπτυξη, αλλά, τουλάχιστον σε εργαστηριακές συνθήκες, μπορεί να επανενεργοποιηθεί.
Η σημασία του μοντέλου ενισχύεται και από το γεγονός ότι βασίζεται σε ανθρώπινα κύτταρα, σε αντίθεση με τα κλασικά ζωικά μοντέλα, όπως ποντίκια, τα οποία συχνά δεν αποδίδουν πλήρως την ανθρώπινη νευρική συμπεριφορά.
Όπως τόνισε ο Lakatos, τα οργανοειδή μπορούν να γεφυρώσουν το χάσμα ανάμεσα στην εργαστηριακή έρευνα και την κλινική πραγματικότητα, ενώ ταυτόχρονα συμβάλλουν στη μείωση της χρήσης ζώων στην έρευνα.
Παρά τις προόδους, οι ερευνητές αναγνωρίζουν περιορισμούς: το σύστημα δεν περιλαμβάνει ανοσοποιητικά, αγγειακά και συνδετικά στοιχεία, τα οποία παίζουν σημαντικό ρόλο στο περιβάλλον ενός τραυματισμένου εγκεφάλου ή νωτιαίου μυελού.
Επίσης, η μελέτη βασίστηκε σε συγκεκριμένη κυτταρική γραμμή, κάτι που σημαίνει ότι απαιτούνται περαιτέρω δοκιμές σε περισσότερα ανθρώπινα κυτταρικά μοντέλα για να επιβεβαιωθεί η γενίκευση των αποτελεσμάτων.
Τα οργανοειδή, που συχνά αναφέρονται ως «μίνι όργανα», χρησιμοποιούνται ολοένα και περισσότερο για την μοντελοποίηση της ανθρώπινης βιολογίας και ασθενειών. Μόνο στο Πανεπιστήμιο του Κέιμπριτζ οι ερευνητές τα χρησιμοποιούν για την επιδιόρθωση κατεστραμμένων συκωτιού,την κατανόηση της νόσου του Crohn στα παιδιάκαι για τη μοντελοποίηση των πρώιμων σταδίων της εγκυμοσύνης, μεταξύ πολλών άλλων εφαρμογών.
