Ως δημοσιογράφος ενθουσιάστηκα τον Σεπτέμβριο του 2022 όταν έγραψα για την πρώτη στην Ελλάδα γονιδιακή θεραπεία που έλαβε χώρα στην Α΄ Πανεπιστημιακή Οφθαλμολογική Κλινική του ΓΝΑ Αθηνών «Γ. Γεννηματάς». Εφαρμόστηκε σε μια 44χρονη ασθενή με σοβαρή απώλεια όρασης εξαιτίας μιας σπάνιας κληρονομικής νόσου, της μελαγχρωστικής αμφιβληστροειδοπάθειας.
Τον ίδιο ενθουσιασμό ένιωσα και τον Ιούνιο του 2023 όταν ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε μια γονιδιακή θεραπεία για τη σοβαρή αιμορροφιλία Α, μια σπάνια και μερικές φορές θανατηφόρα διαταραχή του αίματος.
Όμως ένα νέο άρθρο στο περιοδικό Science με τίτλο: Gene therapy dilemma: Treatment that halts brain disease can also cause cancer (Το δίλημμα της γονιδιακής θεραπείας: Η θεραπεία που σταματά την εγκεφαλική νόσο μπορεί επίσης να προκαλέσει καρκίνο), με έβαλε σε σκέψεις.
Το άρθρο αναφέρεται σε μια νέα μελέτη που δημοσιεύτηκε πρόσφατα στο επιστημονικό περιοδικό The New England Journal of Medicine (NEJM) και αφορά μια σπάνια και θανατηφόρα γενετική ασθένεια που είναι γνωστή ως εγκεφαλική αδρενολευκοδυστροφία (ALD) ή νόσος Siemerling-Creutzfeldt ή νόσος του Schilder, η οποία καταστρέφει τον εγκέφαλο νεαρών αγοριών. Μια μεταλλαγή στο χρωμόσωμα Χ έχει ως αποτέλεσμα την καταστροφή της μυελίνης, ενός λιπώδους ιστού που λειτουργεί ως μόνωση των νευρικών κυττάρων, προκαλώντας επιληπτικές κρίσεις, τύφλωση και συχνά θάνατο μέχρι την ηλικία των 20 ετών.
Πριν από δύο χρόνια, οι ρυθμιστικές αρχές των ΗΠΑ ενέκριναν μια γονιδιακή θεραπεία που θα μπορούσε να σταματήσει την ALD, εκφράζοντας παράλληλα την ανησυχία ανάπτυξης καρκίνου. Η νέα μελέτη με επικεφαλής τον David Williams στο Boston Children's Hospital και τον Florian Eichler του Γενικού Νοσοκομείου της Μασαχουσέτης επιβεβαίωσε αυτούς τους φόβους, καθώς διαπίστωσε ότι το 10% των αγοριών σε δύο από τις δοκιμές της θεραπείας ανέπτυξαν καρκίνο του αίματος, πιθανότατα ως αποτέλεσμα του ιού που χρησιμοποιήθηκε για τη μεταφορά ενός θεραπευτικού γονιδίου στα κύτταρά τους.
Τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας των ΗΠΑ έχουν αρκετές φορές επισημάνει πως παρότι οι γονιδιακές θεραπείες υπόσχονται την αποτελεσματική καταπολέμηση πολλών ασθενειών, ως νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις μπορεί να ενέχουν κινδύνους, όπως την ανάπτυξη ορισμένων τύπων καρκίνου, αλλεργικές αντιδράσεις ή βλάβες σε όργανα ή ιστούς εάν εμπλέκονται ενέσεις.
Τι είναι η γονιδιακή θεραπεία
Στην γονιδιακή θεραπεία οι επιστήμονες μπορούν να αντικαταστήσουν ένα γονίδιο που προκαλεί μια διαταραχή με ένα άλλο που δεν το κάνει, να προσθέσουν γονίδια για να βοηθήσουν το σώμα να καταπολεμήσει ή να θεραπεύσει ασθένειες ή να απενεργοποιήσουν γονίδια που προκαλούν προβλήματα.
Προκειμένου να εισαχθούν τα νέα γονίδια απευθείας στα κύτταρα, οι επιστήμονες χρησιμοποιούν διάφορους τύπους ‘οχημάτων-φορέων’ που έχουν υποστεί γενετική τροποποίηση για να παραδώσουν το γονίδιο στο οποίο οι επιστήμονες έχουν παρέμβει. Τέτοιοι φορείς μπορεί να είναι οι ιοί, οι οποίοι πριν μεταφέρουν θεραπευτικά γονίδια σε ανθρώπινα κύτταρα, τροποποιούνται για να τους αφαιρεθεί η μολυσματική τους ικανότητα.
Η γονιδιακή θεραπεία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την τροποποίηση κυττάρων μέσα ή έξω από το σώμα. Όταν γίνεται μέσα στο σώμα, ο φορέας που φέρει το γονίδιο χορηγείται με ένεση απευθείας στο τμήμα του σώματος που έχει τα κύτταρα με τα ελαττωματικά γονίδια.
Στην γονιδιακή θεραπεία που γίνεται με την τροποποίηση κυττάρων έξω από το σώμα, μπορεί να ληφθεί αίμα, μυελός οστού ή άλλος ιστός από έναν ασθενή και στο εργαστήριο να διαχωριστούν οι ειδικοί τύποι κυττάρων. Ο φορέας που περιέχει το επιθυμητό γονίδιο εισάγεται σε αυτά τα κύτταρα, τα οποία πολλαπλασιάζονται στο εργαστήριο και στη συνέχεια εγχέονται πίσω στον ασθενή, όπου συνεχίζουν να πολλαπλασιάζονται και τελικά να παράγουν το επιθυμητό αποτέλεσμα.
Γιατί προκαλείται καρκινογένεση
Επιστήμονες από το Πανεπιστήμιο του Γιορκ, το Νοσοκομείο Παίδων της Βοστώνης και το Ινστιτούτο Wellcome Sanger συνεργάστηκαν για να κατανοήσουν τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του αίματος στις γονιδιακές θεραπείες. Με χρηματοδότηση από το Ίδρυμα Gates, η ομάδα ανακάλυψε ότι η διαδικασία γονιδιακής θεραπείας μπορεί να προκαλέσει στα κύτταρα του αίματος έναν «ανταγωνισμό» που έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση βλαστοκυττάρων με γενετικές μεταλλαγές που τα κάνουν να αναπτύσσονται ταχύτερα.
«Μερικές από αυτές τις γενετικές μεταλλαγές που ενεργοποιούν τον ταχύτερο κυτταρικό πολλαπλασιασμό έχουν παρατηρηθεί στο παρελθόν σε υψηλότερα επίπεδα σε ηλικιωμένα άτομα και σε άτομα με συγκεκριμένους καρκίνους του αίματος, όπως η λευχαιμία. Αυτό υποδηλώνει ότι η θεραπεία ασθενών με γονιδιακή θεραπεία σε μικρότερη ηλικία θα μπορούσε να είναι ασφαλέστερη και αποτελεσματικότερη, αλλά χρειάζεται να γίνει ουσιαστική δουλειά για να τεκμηριωθεί» εξηγεί ο Αναπληρωτής Καθηγητής Γενετικής Χρήστος Γιαπιτζάκης, που είναι Υπεύθυνος της Μονάδας Στοματοπροσωπικής Γενετικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών.
Ο κίνδυνος καρκίνου πιστεύεται ότι προέρχεται και από τους ιικούς φορείς που χρησιμοποιούνται για την παροχή κυτταρικών και γονιδιακών θεραπειών. Ενώ ο ιικός φορέας μπορεί να παραδώσει το γενετικά ωφέλιμο φορτίο, μπορεί επίσης να προκαλέσει καρκίνο κατά την εισαγωγή γενετικού υλικού στο γονιδίωμα ενός ατόμου, ειδικά κοντά σε αλληλουχίες DNA ή σε καταστολείς που σχετίζονται με τον καρκίνο.
Η πιθανότητα εμφάνισης δευτερογενών καρκίνων για παράδειγμα, μετά από τροποποίηση του DNA των Τ κυττάρων με χρήση φακοϊών ή ρετροϊών αποτελούν από καιρό μια ανησυχία του FDA. Κατά την διάρκεια των πρώιμων κλινικών δοκιμών για μια διαταραχή ανοσοανεπάρκειας, ένας θεραπευτικός ρετροϊικός φορέας εισήγε γενετικό υλικό σε ένα προκαρκινικό γονίδιο και προκάλεσε μια ασθένεια παρόμοια με τη λευχαιμία.
Η γονιδιακή θεραπεία της ALD
Η μεταλλαγή που προκαλεί εγκεφαλική αδρενολευκοδυστροφία (ALD) συμβαίνει σε ένα γονίδιο που ονομάζεται ABCD1. Το γονίδιο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη γνωστή ως ALD, την οποία χρειάζονται τα εγκεφαλικά κύτταρα για να διασπάσουν ορισμένα λίπη. Αυτό το γονίδιο βρίσκεται στο χρωμόσωμα Χ, επομένως οι περισσότεροι ασθενείς με ALD είναι αγόρια, καθώς τα κορίτσια φέρουν ένα αντίγραφο ασφαλείας στο δεύτερο Χ χρωμόσωμα.
Εάν η ALD ανιχνευθεί έγκαιρα, η εγκεφαλική βλάβη μπορεί να προληφθεί με μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων αίματος. Ωστόσο, μόνο το 20% των ασθενών μπορεί να βρει έναν κατάλληλο δότη.
Το 2009 Γάλλοι ερευνητές επιδιώκοντας μια εναλλακτική προσέγγιση γονιδιακής θεραπείας ανέφεραν ότι σταμάτησαν αυτή τη νόσο σε δύο αγόρια χρησιμοποιώντας έναν φακοϊικό φορέα, έναν τροποποιημένο ιό HIV που ενσωματώνει τις γενετικές του πληροφορίες στο γονιδίωμα ενός ατόμου. Οι ερευνητές συνέλεξαν βλαστοκύτταρα αίματος από κάθε αγόρι και τους πρόσθεσαν τον ιό που είχε σχεδιαστεί για να περιέχει ένα ‘υγιές’ αντίγραφο του γονιδίου ABCD1. Στη συνέχεια έκαναν έγχυση των κυττάρων πίσω στο σώμα των ασθενών.
Στην τυχαιοποιημένη δοκιμή που περιγράφεται στο The New England Journal of Medicine (NEJM), 26 από 32 αγόρια με μεταλλαγές στο ABCD1 δεν έδειξαν σημαντικές δυσλειτουργίες για 6 χρόνια κατά μέσο όρο μετά τη λήψη των τροποποιημένων κυττάρων. Ωστόσο, τον Αύγουστο του 2021, η εταιρεία βιοτεχνολογίας bluebird bio που αναπτύσσει την συγκεκριμένη θεραπεία και την χρεώνει 3 εκατομμύρια δολάρια, ανέφερε ότι ένα αγόρι σε μια δοκιμή είχε αναπτύξει μια καρκινική διαταραχή που ονομάζεται μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (MDS), η οποία μπορεί να εξελιχθεί σε πλήρη λευχαιμία. Δύο ακόμη κρούσματα MDS εμφανίστηκαν τη στιγμή έγκρισης αυτής της θεραπείας με το όνομα Skysona από το FDA τον Σεπτέμβριο του 2022.
Σε μια δεύτερη εργασία στο NEJM, που δημοσιεύθηκε επίσης πρόσφατα, η bluebird και οι ακαδημαϊκοί συνεργάτες της ανέφεραν ότι οι 6 από τους 67 ασθενείς σε δύο δοκιμές, ανέπτυξαν MDS και ένας λευχαιμία . Οι 6 προχώρησαν σε μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων αίματος για την αντιμετώπιση της παρενέργειας, οι 4 εξ’ αυτών απαλλάχθηκαν από τον καρκίνο, αλλά ένα αγόρι πέθανε εξαιτίας αυτού που πιστεύεται ότι ήταν μια αντίδραση στα κύτταρα που του χορηγήθηκαν. Περισσότεροι ασθενείς θα μπορούσαν να αναπτύξουν καρκίνο με την πάροδο του χρόνου.
Στα 6 αγόρια των οποίων τα κύτταρα αναλύθηκαν, ο φακοϊός παρέδωσε το γενετικό του φορτίο μέσα ή κοντά σε ένα από δύο καρκινικά γονίδια, καθώς και σε άλλα γονίδια που μαζί πιθανότατα οδήγησαν στην ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των κυττάρων του αίματος. Ωστόσο, ένας παρόμοιος φακοϊικός φορέας έχει χρησιμοποιηθεί σε γονιδιακή θεραπεία για μια σχετική διαταραχή του εγκεφάλου, για μια κληρονομική διαταραχή ανοσοανεπάρκειας και για δρεπανοκυτταρική αναιμία χωρίς να προκαλέσει καρκίνους.
Ένας άλλος πιθανός παράγοντας είναι το είδος της χημειοθεραπείας που έλαβαν οι ασθενείς για να εξαφανίσουν τα υπάρχοντα βλαστοκύτταρα του αίματός τους και να δημιουργήσουν χώρο για τα τροποποιημένα. Στις 6 περιπτώσεις καρκίνου, τα αγόρια έλαβαν ένα φάρμακο που ονομάζεται φλουδαραβίνη, ενώ το άλλο αγόρι που εμφάνισε καρκίνο έπαιρνε διαφορετικό φάρμακο.
Το δίλημμα της γονιδιακής θεραπείας
Οι προαναφερόμενοι κίνδυνοι πιθανώς αναστατώνουν τις οικογένειες και τους βάζουν το δίλημμα επιλογής μεταξύ της γονιδιακής θεραπείας και της παραδοσιακής μεταμόσχευσης μυελού των οστών, η οποία μπορεί τώρα να γίνει και από μερικώς ταιριαστό αδερφό ή γονέα.
Αν και αυτό είναι ασφαλέστερο από ό,τι στο παρελθόν, το σώμα του ασθενούς θα μπορούσε να επιτεθεί στα κύτταρά του και να αναπτύξει μερικές φορές μια σοβαρή επιπλοκή που ονομάζεται νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή (η προφανής αιτία θανάτου σε μια περίπτωση μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου MDS) ή να αντιμετωπίσει απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις εξαιτίας της λήψης ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων.
«Η εγκεφαλική αδρενολευκοδυστροφία (ALD) παρουσιάζει ένα δύσκολο δίλημμα για τους γονείς λόγω των υψηλού ρίσκου των θεραπευτικών επιλογών. Οι γονείς πρέπει να κατανοούν πλήρως και τις δύο θεραπευτικές επιλογές, δηλαδή την γονιδιακή θεραπεία (Skysona) και τις παραδοσιακές μεταμοσχεύσεις βλαστοκυττάρων αίματος. Η παροχή πληροφοριών από γενετιστές και ειδικούς επιστήμονες σχετικά με την αποτελεσματικότητα, τους κινδύνους και τα πιθανά αποτελέσματα μπορεί να οδηγήσει τις οικογένειες στην καλύτερη επιλογή για το παιδί τους, συμπεριλαμβανομένης της μερικώς ταιριαστής μεταμόσχευσης που έχει γίνει πιο βιώσιμη», σχολιάζει η Καθηγήτρια Βιολογίας/Γενετικής – Νανοϊατρικής, στην Ιατρική Σχολή του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών και Εθνική Εκπρόσωπος στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) στην επιτροπή Προηγμένων Θεραπειών, Μαρία Γαζούλη.
Όπως λέει η ίδια, εάν επιλεχθεί η γονιδιακή θεραπεία, είναι ζωτικής σημασίας η συνεχής παρακολούθηση για καρκίνο και για άλλες παρενέργειες. Οι οικογένειες θα πρέπει να δημιουργήσουν ένα ισχυρό δίκτυο υποστήριξης, συμπεριλαμβανομένων τακτικών διαβουλεύσεων με εξειδικευμένους γιατρούς στην ALD και σε συναφείς παθήσεις. Η δε, διερεύνηση κλινικών δοκιμών μπορεί να προσφέρει πρόσβαση σε νεότερες θεραπείες με δυνητικά χαμηλότερους κινδύνους καρκινογένεσης. Αυτό μπορεί επίσης να συμβάλει στην προώθηση της έρευνας που μπορεί να ωφελήσει μελλοντικούς ασθενείς.
«Οι κίνδυνοι που συνυπάρχουν με την χρήση της γονιδιακής θεραπείας θα πρέπει να εξηγούνται διεξοδικά από τους ερευνητές στους ασθενείς και τους συγγενείς τους που επιλέγουν να συμμετάσχουν σε τέτοια θεραπευτικά πρωτόκολλα, ώστε εκείνοι να αποφασίζουν πλήρως ενημερωμένοι να συναινέσουν στο ρίσκο ή όχι» αναφέρει ο Καθηγητής Γιαπιτζάκης και συνεχίζει: «Οι κανόνες βιοηθικής και ενημερωμένης συγκατάθεσης που ισχύουν για αυτές τις θεραπείες καλό θα είναι να γίνουν πιο αυστηροί, ενσωματώνοντας τα νέα δεδομένα πιθανής καρκινογένεσης».
«Είναι απαραίτητο να ληφθούν υπόψη οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις κάθε θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της ποιότητας ζωής και των πιθανών επιπλοκών. Οι συζητήσεις με τους παρόχους υγειονομικής περίθαλψης σχετικά με τις μελλοντικές ανάγκες περίθαλψης θα πρέπει να αποτελούν μέρος της διαδικασίας λήψης αποφάσεων», παρεμβαίνει η κα. Γαζούλη συνιστώντας ψυχραιμία και τονίζοντας πως «η κάθε περίπτωση ασθενούς είναι μοναδική και πως η στάθμιση των πιθανών πλεονεκτημάτων και κινδύνων κάθε θεραπευτικής επιλογής είναι κρίσιμη για τη λήψη μιας τεκμηριωμένης απόφασης που ευθυγραμμίζεται με τις αξίες και τις περιστάσεις της».
Η ομάδα του David Williams στο Boston Children's Hospital ελπίζει να αναπτύξει μια ασφαλέστερη επιλογή μεταφοράς γονιδίων για την ALD και εξετάζει το ενδεχόμενο ιικών φορέων που έχουν σχεδιαστεί έτσι ώστε τα γονίδιά τους να εκφράζονται μόνο στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος του εγκεφάλου (μικρογλοία) και όχι σε όλα τα αιμοσφαίρια.
Ωστόσο τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας των ΗΠΑ (ΝΙΗ) μέχρι στιγμής αρνούνται να χρηματοδοτήσουν την προκλινική έρευνα, αναφέρει ο Williams στο Science. Μια εταιρεία δεν χρηματοδοτεί κλινικές δοκιμές αν δεν έχει σίγουρο το κέρδος. Το ίδιο ισχύει φυσικά και για την bluebird bio, που εκτός από την θεραπεία Syksona, αναπτύσσει ακόμη δύο εγκεκριμένες και πανάκριβες γονιδιακές θεραπείες για την δρεπανοκυτταρική αναιμία και για μια σχετική διαταραχή, αντιμετωπίζοντας τον ανταγωνισμό από μια θεραπεία επεξεργασίας γονιδίων CRISPR άλλης εταιρείας που είναι σχεδόν 1 $ εκατομμύριο φθηνότερη.
