Ο πυρήνας είναι το κεντρικό οργανίδιο των ευκαρυωτικών κυττάρων που περιέχει το γενετικό υλικό, το DNA, το οποίο καθορίζει την κυτταρική ταυτότητα και λειτουργία σε όλους τους οργανισμούς. Κατά τη γήρανση και την καρκινογένεση, η δομή και η αρχιτεκτονική του πυρήνα αλλάζουν δραματικά.
Επιπρόσθετα, ένα κοινό χαρακτηριστικό παθολογικών καταστάσεων που σχετίζονται με τη γήρανση, αλλά και με σύνδρομα όπως Hutchinson–Gilford, Werner, Bloom, Cockayne,κ.ά, αποτελούν οι αλλοιώσεις που εντοπίζονται σε μια άλλη δομή του πυρήνα, στον πυρηνίσκο του κυττάρου, όπου πραγματοποιείται η παραγωγή ριβοσωμάτων, δηλαδή των μηχανών πρωτεΐνοσύνθεσης των κυττάρων.
Η διατήρηση της ακεραιότητας του πυρήνα και του πυρηνίσκου έχει συσχετιστεί με τη μακροζωία, και με παρεμβάσεις που παρατείνουν τη ζωή σε πειραματόζωα. Ωστόσο, οι μοριακοί και κυτταρικοί μηχανισμοί που τη διασφαλίζουν παραμένουν αδιευκρίνιστοι. Δεν είναι, επίσης, γνωστό αν ο προοδευτικός εκφυλισμός της αρχιτεκτονικής του πυρήνα, που παρατηρείται κατά τη γήρανση και σε ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, αποτελεί επακόλουθο, ή απλή συνέπεια αυτών των καταστάσεων, ή συνεισφέρει καθοριστικά στη διαδικασία της γήρανσης και της παθογένεσης των προγεροειδών συνδρόμων.
Ερευνητές του Ινστιτούτου Μοριακής Βιολογίας και Βιοτεχνολογίας (ΙΜΒΒ) του Ιδρύματος Τεχνολογίας και Έρευνας (ΙΤΕ) στην Κρήτη προσπάθησαν να δώσουν απαντήσεις σε αυτά τα βασικά ερωτήματα χρησιμοποιώντας δύο πειραματικούς οργανισμούς, τον νηματώδη Caenorhabditis elegans και το ποντίκι.
Για να διατηρηθεί η πυρηνική δομή και λειτουργία (και κατ’ επέκταση η κυτταρική λειτουργία) απαιτείται συνεχής και αυστηρά ρυθμιζόμενη ανακύκλωση των ελαττωματικών ή κατεστραμμένων πυρηνικών συστατικών, η οποία πραγματοποιείται με έναν επιλεκτικό τύπο αυτοφαγίας, την πυρηνοφαγία. Διαταραχές στην πυρηνοφαγία ενοχοποιούνται για ένα ευρύ φάσμα παθολογικών καταστάσεων, όπως οι βλάβες στο DNA, ο καρκίνος και οι νευρεκφυλιστικές ασθένειες. Ωστόσο, μέχρι τώρα παρέμενε άγνωστο το πώς ρυθμίζεται η πυρηνοφαγία, καθώς και ποιες είναι οι επιπτώσεις που έχει η απορρύθμισή της στη γήρανση.
Η μελέτη που δημοσιεύεται σήμερα στο έγκριτο διεθνές επιστημονικό περιοδικό Nature Aging, αποκαλύπτει έναν κομβικό μηχανισμό ρύθμισης της πυρηνοφαγίας που οφείλεται σε δύο πρωτεΐνες αγκύρωσης του πυρηνικού περιβλήματος, στην ANC-1 στον νηματώδη, και στην αντίστοιχη Nesprin 2 στα ποντίκια, τα επίπεδα των οποίων διαμορφώνονται κατάλληλα μέσω της αυτοφαγίας.
Μεταλλάξεις αυτής της πρωτεΐνης (ANC-1/Nesprin 2) που βρίσκεται στην εξωτερική μεμβράνη του πυρήνα όλων των κυττάρων, συσχετίζονται με νευροεκφυλιστικές ασθένειες, μυοκαρδιοπάθειες και καρκίνο, στον άνθρωπο. Ελέγχοντας την επιλεκτική αποικοδόμηση συστατικών του πυρήνα και του πυρηνίσκου, η πρωτεΐνη θωρακίζει την ομοιόσταση των κυττάρων και την ανθεκτικότητα σε στρεσογόνους παράγοντες και συνεισφέρει στην αύξηση του προσδόκιμου ζωής του οργανισμού.
Η πυρηνοφαγία, με τη μεσολάβηση της πρωτεΐνης συνεισφέρει, ως μηχανισμός ποιοτικού ελέγχου, στην εκκαθάριση δυσλειτουργικών πρόδρομων γεννητικών κυττάρων, κατά τη διαφοροποίησή τους, στο αναπαραγωγικό σύστημα του νηματώδους. Η διαταραχή αυτής της διαδικασίας κάθαρσης προκαλεί τη δημιουργία όγκων στο γεννητικό σύστημα του C. elegans, και προοδευτική στειρότητα. Πρόκειται για ένα φαινόμενο θνητότητας της βλαστικής κυτταρικής σειράς που απαιτείται για την αναπαραγωγή όλων των ζωικών οργανισμών, η οποία είναι κανονικά αθάνατη. Παρομοίως, η απενεργοποίηση της πρωτεΐνης Nesprin 2 σε θηλυκά ποντίκια προκαλεί καρκίνωμα των ωοθηκών, ενώ πολυμορφισμοί στην αντίστοιχη ανθρώπινη πρωτεΐνη, Syne2, έχουν συνδεθεί με στειρότητα στις γυναίκες.
"Ένα από τα πιο συναρπαστικά αινίγματα της σύγχρονης βιοϊατρικής έρευνας είναι η κατανόηση της μοριακής βάσης δύο εκ διαμέτρου αντίθετων, θεμελιωδών φαινομένων στη βιολογία: της θνητότητας του σώματος και της αθανασίας της λεγόμενης βλαστικής κυτταρικής σειράς, δηλαδή των κυττάρων του γεννητικού συστήματος που εξασφαλίζουν την αναπαραγωγή. Η προοπτική της αποκάλυψης του μηχανισμού που είναι υπεύθυνος για αυτό τον έντονα ιδιοσυγκρασιακό χαρακτήρα των κυτταρικών τύπων, μέσα στον ίδιο οργανισμό, αποτέλεσε για εμάς ισχυρό κίνητρο για να προσπαθήσουμε να δώσουμε απάντηση σ’ αυτό το σημαντικό ερώτημα.
O καθηγητής Νεκτάριος Ταβερναράκης
Αποφασίσαμε να επικεντρωθούμε στη μορφολογία του πυρήνα, η οποία αλλάζει στα σωματικά κύτταρα κατά τη γήρανση, ενώ, αντίθετα, παραμένει αναλλοίωτη στη βλαστική κυτταρική σειρά. Η υπόθεση που κάναμε ήταν ότι ένας εξαιρετικά αποτελεσματικός ομοιοστατικός μηχανισμός διατηρεί τη δομή του πυρήνα των γεννητικών κυττάρων, ενώ αποτυγχάνει να κάνει το ίδιο στα σωματικά κύτταρα του οργανισμού, κατά τη γήρανση. Με έκπληξη διαπιστώσαμε ότι μια ειδική διαδικασία αυτοφαγίας, η πυρηνοφαγία, αποτελεί κεντρικό παράγοντα διατήρησης της αρχιτεκτονικής του πυρήνα, ανακυκλώνοντας πυρηνικό υλικό, ενώ δρα περιοριστικά στην αύξηση του μεγέθους του πυρηνίσκου, που παρατηρείται κατά τη γήρανση. Είναι επίσης ενδιαφέρον ότι η ίδια η πυρηνοφαγία ρυθμίζεται από σηματοδοτικά μονοπάτια και παρεμβάσεις, όπως εκείνα της ινσουλίνης και του θερμιδικού περιορισμού, που καθορίζουν τη διάρκεια ζωής σε πολλούς, διαφορετικούς οργανισμούς, από τους νηματώδεις έως τα θηλαστικά. Αυτό αναδεικνύει την κομβική θέση της πυρηνοφαγίας, ως σημείου σύγκλισης των μοριακών και κυτταρικών διεργασιών που επηρεάζουν τη γήρανση", δήλωσε ο Πρόεδρος του ΙΤΕ και διευθυντής ερευνών στο ΙΜΒΒ, καθηγητής Νεκτάριος Ταβερναράκης.
Οι ερευνητές του ΙΜΒΒ, Δρ. Mαργαρίτα Έλενα Παπανδρέου και Δρ. Γιώργος Κωνσταντινίδης, με επικεφαλής τον Δρ. Νεκτάριο Ταβερναράκη του ΙΜΒΒ-ΙΤΕ αναδεικνύουν την πυρηνοφαγία ως έναν κεντρικό μοριακό μηχανισμό, μέσω του οποίου εξασφαλίζεται η μακροπρόθεσμη διατήρηση της πυρηνικής αρχιτεκτονικής και ομοιόστασης.
Μέλη της οικογένειας πρωτεϊνών ANC-1/Nesprin έχουν ρόλο βασικού ρυθμιστή της πυρηνοφαγίας. Η ανακύκλωση πυρηνικού υλικού μέσω πυρηνοφαγίας συμβάλλει στη μακροζωία των σωματικών κυττάρων, ενώ διασφαλίζει την αθανασία της βλαστικής σειράς κυττάρων του γεννητικού συστήματος, και, κατ’ επέκταση, την αναπαραγωγική υγεία. Το γεγονός ότι οι μοριακοί μηχανισμοί που ελέγχουν τη πυρηνοφαγία έχουν διατηρηθεί όμοιοι εξελικτικά, ανάμεσα σε πολύ διαφορετικούς οργανισμούς, υποδεικνύει ότι αντίστοιχες διαδικασίες διέπουν τη γήρανση και την αναπαραγωγή στον άνθρωπο. Τα ευρήματα αυτά αναμένεται ότι θα αξιοποιηθούν για την αντιμετώπιση νοσημάτων τα οποία χαρακτηρίζονται από κατάρρευση της αρχιτεκτονικής του πυρήνα, αλλά και της ανθρώπινης υπογονιμότητας.
