“Το υποκείμενο γενετικό ελάττωμα ανακαλύφθηκε το 1989 όταν έπεσε το Τείχος του Βερολίνου. Αυτό έδωσε ελπίδα ότι μια μέρα θα ήταν δυνατό να αντιμετωπιστεί αυτή η καταστροφική ασθένεια. Αυτό ήταν και το κύριο κίνητρό μου να εμπλακώ με την κυστική ίνωση”, δήλωσε ο καθηγητής Marcus Mall στο Falling Walls Summit 2022 στο Βερολίνο. Προτού όμως οι επιστήμονες μπορέσουν να αναπτύξουν νέες θεραπείες, έπρεπε πρώτα να κατανοήσουν το πώς αυτό το γενετικό ελάττωμα προκαλεί αυτή την ασθένεια…
Ο καθηγητής ξέχασε το ραντεβού που είχαμε το πρωινό της 9ης Νοεμβρίου στο πολιτιστικό κέντρο Radyalsystem στις όχθες του ποταμού Spree, στο ανατολικό Βερολίνο και έφτασε καθυστερημένος, αλλά πολύ ευδιάθετος, λίγο πριν την προγραμματισμένη ομιλία του. Όχι μόνο ήταν ένας από τους επιστήμονες- “The brightest minds of the planet” -που συμμετείχαν ως προσκεκλημένοι ομιλητές στο συνέδριο Falling Walls Summit 2022, στον ετήσιο θεσμό συνάντησης της επιστήμης με την κοινωνία στο Βερολίνο, αλλά και αυτός που έκανε την επιστημονική ανακάλυψη της χρονιάς (Science Breakthrough of the Year) και επιλέχθηκε από το Falling Walls Foundation ως “Global Winner 2022” στην κατηγορία “Life Sciences”.
Αυτό το οφείλει στην πρωτοποριακή του συμβολή στην αποκρυπτογράφηση των μηχανισμών της κυστικής ίνωσης και στην ανάπτυξη μιας εξαιρετικά αποτελεσματικής θεραπείας που οδηγεί σε μια άνευ προηγουμένου βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας και της ποιότητας ζωής στην πλειονότητα των ασθενών με αυτή την απειλητική νόσο.
O Dr. Marcus Mall
Ο διαπρεπής επιστήμονας είναι Επικεφαλής του Τμήματος Παιδιατρικής Αναπνευστικής Ιατρικής, Ανοσολογίας και Εντατικής Φροντίδας στο Charité - Universitätsmedizin Berlin, στη Γερμανία και ένας από τους ιδρυτικούς διευθυντές του Γερμανικού Κέντρου Πνευμονικής Έρευνας (DZL). Η έρευνά του επικεντρώνεται στις πνευμονικές νόσους και κυρίως στην κυστική ίνωση, η οποία μέχρι σήμερα παραμένει η πιο κοινή θανατηφόρα κληρονομική πνευμονοπάθεια παγκοσμίως.
«Οι πνευμονικές παθήσεις έχουν μεγάλη ιατρική και κοινωνικοοικονομική σημασία. Αν κοιτάξετε τα στατιστικά στοιχεία του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας που αφορούν τα αίτια θανάτου, θα δείτε ότι στη λίστα με τους top 10 «δολοφόνους» της ανθρωπότητας συμπεριλαμβάνονται 4 ασθένειες των πνευμόνων, η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, η πνευμονία, ο καρκίνος του πνεύμονα και η φυματίωση» επισημαίνει ο Δρ. Mall, προσθέτοντας πως συγκριτικά με τον καρκίνο ή τις καρδιαγγειακές παθήσεις, έχει γίνει σχετικά μικρή έρευνα για τους πνεύμονες και έχουν διατεθεί σημαντικά λιγότερα ερευνητικά κονδύλια σε διεθνές επίπεδο.
Το πιο διαδεδομένο κληρονομικό νόσημα στη καυκάσια φυλή
Στις αρχές του 20ου αιώνα, σύμφωνα με την παραδοσιακή σοφία της έμπειρης μαίας, «αν το φιλί στο μέτωπο ενός μωρού ήταν αλμυρό, θα πέθαινε σύντομα». Προφανώς το βρέφος έπασχε από κυστική ίνωση και σε αυτήν οφειλόταν η έντονη αλμυρή γεύση του ιδρώτα του, που είναι χαρακτηριστικό της νόσου και που προκαλείται εξαιτίας του ανώμαλου τρόπου κυκλοφορίας του άλατος και των υγρών μέσω των επιθηλιακών μεμβρανών διαφόρων οργάνων.
Η ινοκυστική νόσος είναι το συχνότερο κληρονομικό νόσημα στη λευκή φυλή. Περίπου 1 στα 2.500 έως 3.000 νεογέννητα βρέφη που γεννιούνται στον δυτικό κόσμο προσβάλλονται από τη νόσο. «Μέχρι πρότινος η νόσος ήταν καθαρά παιδιατρική, καθώς τα άτομα που πλήττονταν από αυτή πέθαιναν πριν φτάσουν στην ενηλικίωση. Σήμερα, το μέσο προσδόκιμο ζωής είναι περίπου τα 55 χρόνια», σχολιάζει ο καθηγητής.
O Dr. Marcus Mall με τη συντάκτρια του Dnews Βασιλική Μιχοπούλου
Ο ίδιος στην ομιλία του που ακολουθεί περιγράφει την κυστική ίνωση ως μια μονογονιδιακή νόσο που κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο και αφορά μεταλλαγές στο γονίδιο CFTR (χρωμόσωμα 7) που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) η οποία στα ελληνικά μεταφράζεται ως «ρυθμιστής διαμεμβρανικής διακίνησης ιόντων». Ένα ελάττωμα στο κανάλι ιόντων CFTR (το οποίο βρίσκεται στην επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων των αεραγωγών και ρυθμίζει τη διέλευση άλατος και νερού) διαταράσσει τη φυσιολογική ισορροπία των υγρών, με αποτέλεσμα τη δημιουργία βλέννας με υψηλή πυκνότητα. Το υποκείμενο ελάττωμα του καναλιού CFTR στους ασθενείς με κυστική ίνωση οφείλεται σε ένα συγκεκριμένο σφάλμα στο γονίδιο CFTR γνωστό ως μεταλλαγή F508del (η συχνότερη από περίπου 1300 μεταλλαγές της νόσου) που οδηγεί στην παραγωγή ανώμαλα αναδιπλωμένης πρωτεΐνης CFTR (misfolded CFTR), με προβληματική λειτουργία.
Η κυστική ίνωση επηρεάζει κυρίως τους πνεύμονες, οι οποίοι φράζουν από παχύρρευστη βλέννα με αποτέλεσμα χρόνιες λοιμώξεις και φλεγμονή των αεραγωγών, προοδευτική διαταραχή της πνευμονικής λειτουργίας και δυσκολία στην αναπνοή. Σε σοβαρές περιπτώσεις, μπορεί να χρειαστεί και μεταμόσχευση πνεύμονα.
Η τριπλή θεραπεία με τους διαμορφωτές μικρού μορίου
Τα τελευταία 20 χρόνια, το εργαστήριο του Καθ. Mall έχει συνεισφέρει αρκετά στην κατανόηση της παθογένειας της κυστικής ίνωσης και στην ανάπτυξη θεραπευτικών στρατηγικών. Ο ίδιος και η ερευνητική του ομάδα συνέβαλαν καθοριστικά στην ανάπτυξη των λεγόμενων διαμορφωτών (modulators) CFTR μικρού μορίου, «επιδιορθώνοντας» το γενετικό ελάττωμα στο κανάλι ιόντων CFTR, το οποίο εντοπίζεται περίπου στο 90% όλων των ασθενών με κυστική ίνωση. Πιο απλά, αφού οι ερευνητές δεν μπορούν να διορθώσουν το ελαττωματικό γονίδιο, επιδιορθώνουν την προβληματική πρωτεΐνη. Όμως ο καθηγητής δεν μιλάει για την πλήρη θεραπεία της νόσου (cure) αλλά για μια αποτελεσματική διαχείρισή της (effective treatment).
Μια τριπλή θεραπεία με την εμπορική ονομασία “Kaftrio” που συνδυάζει τρεις διαμορφωτές CFTR (elexacaftor, tezacaftor και ivacaftor) σε ένα χάπι που βοηθά να διατηρηθεί το κανάλι CFTR ανοικτό, έδειξε σε κλινικές δοκιμές ότι η πνευμονική λειτουργία και η ποιότητα ζωής των ασθενών βελτιώνονται σημαντικά.
Αυτά τα μόρια-διαμορφωτές που στοχεύουν όχι μόνο τα συμπτώματα της νόσου αλλά και τα υποκείμενα μοριακά της ελαττώματα βελτιώνοντας τη λειτουργία του καναλιού CFTR έχουν εγκριθεί από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό φαρμάκων (ΕΜΑ) από τον Αύγουστο του 2020. «Σε ασθενείς με ένα τουλάχιστον αντίγραφο της μεταλλαγής F508del, αυτή η θεραπεία τριπλού συνδυασμού μπορεί να αποκαταστήσει τη λειτουργία του καναλιού ιόντων στο μισό περίπου του φυσιολογικού επιπέδου, βελτιώνοντας σημαντικά τη λειτουργία των πνευμόνων και την ποιότητα ζωής», λέει ο Δρ.Mall.
Παρότι η χρήση αυτής της θεραπείας περιορίστηκε αρχικά σε εφήβους και ενήλικες, μια τελευταία μελέτη επιβεβαίωσε ότι αυτό το σχήμα συνδυαστικής θεραπείας είναι επίσης ευεργετικό για παιδιά ηλικίας από 6 ετών και άνω. Η θεραπεία παρουσίασε καλό συνολικό προφίλ ασφάλειας και ήταν καλά ανεκτή, με παρενέργειες συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας.
«Έμεινα έκπληκτος και πραγματικά ενθουσιάστηκα βλέποντας αξιοσημείωτες βελτιώσεις στα παιδιά ακόμη και τόσο νωρίς στην πορεία της νόσου και παρά τη σύντομη διάρκεια της θεραπείας. Αυτά τα ευρήματα συνέβαλαν στην απόφαση του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων να επεκτείνει την άδεια κυκλοφορίας για αυτό το σχήμα τριπλού συνδυασμού ώστε να συμπεριλάβει παιδιά ηλικίας 6 ετών και άνω», περιγράφει ο επιστήμονας.
Στο επόμενο βήμα, η ερευνητική ομάδα του Δρα. Marcus Mall σχεδιάζει να ελέγξει την αποτελεσματικότητα του τριπλού συνδυασμού φαρμάκων και σε ακόμη μικρότερα παιδιά. «Δεδομένου ότι η νόσος μπορεί πλέον να διαγνωστεί μέσα στις πρώτες εβδομάδες της ζωής, μπορούμε να ξεκινήσουμε θεραπεία για την κυστική ίνωση ήδη από την πρώιμη βρεφική ηλικία. Αυτό θα απέτρεπε βλάβες στους πνεύμονες σε πρώιμο στάδιο και πιθανώς ακόμη και σε άλλα όργανα όπως το πάγκρεας. Επί του παρόντος, δοκιμάζουμε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα αυτής της θεραπείας τριπλού συνδυασμού σε παιδιά ηλικίας μεταξύ 2 και 5 ετών», εξηγεί ο καθηγητής Mall.
Στις προτεραιότητες του διαπρεπή ερευνητή είναι να μπορέσει να εφαρμόσει αυτή την πρωτοποριακή θεραπεία στα βρέφη όσο το δυνατόν γρηγορότερα. «Το δεύτερο που μας απασχολεί είναι να αυξήσουμε το ποσοστό των ασθενών που ωφελούνται πέρα από το 50% που είναι σήμερα. Και η τρίτη μας ερευνητική ανησυχία είναι να βρούμε επίσης νέες θεραπείες και για το 10% των ασθενών με κυστική ίνωση που δεν μπορούν να βοηθηθούν με την τριπλή θεραπεία λόγω διαφορετικού γενετικού ελαττώματος», εξηγεί ο ίδιος.
Η υγεία των παιδιών και των εφήβων
Στα άμεσα σχέδια του καθηγητή είναι η δημιουργία ενός κέντρου ιδιαίτερα για σπάνιες πνευμονικές παθήσεις παιδιών και εφήβων στο Charité που ήδη έχει δρομολογηθεί. «Υπάρχουν ένα σωρό σπάνιες πνευμονικές παθήσεις εκτός από την κυστική ίνωση όπως είναι η πνευμονική ίνωση, μία χρόνια, μη αναστρέψιμη, προοδευτικά εξελισσόμενη και τελικά θανατηφόρα ινωτική πνευμονική νόσος ή η πρωτοπαθής δυσκινησία των κροσσών του επιθηλίου του αναπνευστικού βλεννογόνου (Primary ciliary dyskinesia ή PCD, η οποία νομίζω ότι εμφανίζεται σε μεγάλη συχνότητα και στην Ελλάδα. Θα θέλαμε μελλοντικά να εστιάσουμε σε αυτές περισσότερο»
Από την αρχή της πανδημίας στο Charité, ο καθηγητής και η ομάδα του αντιμετώπισαν παιδιά και εφήβους που είχαν μολυνθεί από τον κορωνοϊό και εμφάνισαν πνευμονοπάθεια. Βασιζόμενοι στη δουλειά τους στο επιθήλιο των αεραγωγών στην κυστική ίνωση, διερεύνησαν, για παράδειγμα, πώς ο νέος κορωνοϊός μολύνει τα κύτταρα του βλεννογόνου των αεραγωγών και ποιοι μηχανισμοί θα μπορούσαν να παίξουν ρόλο στην πρόληψη αυτής της μόλυνσης, οπότε ολοκληρώνοντας αυτή τη συζήτηση δεν θα μπορούσα να μη ζητήσω από τον καθηγητή να κάνει και μια εκτίμηση για την εξέλιξη της πανδημίας: «Σίγουρα έχουμε κατανοήσει σε μεγάλο βαθμό τον κορωνοϊό και διαθέτουμε εμβόλια και φάρμακα για να τον καταπολεμήσουμε, αν και είμαι αισιόδοξος ότι δεν θα μας προβληματίσει πλέον στον βαθμό που μας προβλημάτισε στην αρχή. Θεωρώ ότι μπορούμε να επιστρέψουμε σε μια κανονικότητα, καθώς αφενός ο ιός φαίνεται να περνά από την πανδημική στην ενδημική φάση, όπως η γρίπη και αφετέρου έχουμε ένα μεγάλο ποσοστό ανοσοποίησης στον πληθυσμό. Δεν χρειάζεται να φοβόμαστε. Ωστόσο θα πρότεινα να συνεχίσουμε να φοράμε τη μάσκα εκεί όπου χρειάζεται και όχι μόνο για τον κορωνοϊό. Η μάσκα μας προστατεύει από όλους τους ιούς του αναπνευστικού, οι οποίοι φτάνουν τους 200 σε αριθμό και μπορούν να μας επηρεάσουν κάθε στιγμή και σε κάθε εποχή. Αρκεί να σας θυμίσω τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (RSV) που εμφανίστηκε πέρσι στα μέσα του καλοκαιριού και που επηρέασε σοβαρά πάρα πολλά παιδιά!»
