Οι τρείς επιστήμονες απέσπασαν ένα από τα πέντε βραβεία “Breakthrough” στις βιοεπιστήμες, τη φυσική και τα μαθηματικά, ύψους 3 εκατομμυρίων δολαρίων.
Ο συνδυασμός τριών φαρμάκων στο σκεύασμα με την ονομασία “Trikafta” έδωσε νέα πνοή στο 90% των ατόμων με κυστική ίνωση, μια κληρονομική διαταραχή που επηρεάζει τους πνεύμονες και άλλα όργανα.
Η Sabine Hadida, ο Paul Negulescu και ο Fredrick Van Goor από την Vertex Pharmaceuticals στο Σαν Ντιέγκο της Καλιφόρνια, ανέπτυξαν τη θεραπεία συνδυάζοντας διαφορετικά φάρμακα που βοηθούν μια ελαττωματική πρωτεΐνη να λειτουργεί.
Η κυστική ίνωση επηρεάζει περίπου 100.000 ανθρώπους σε όλο τον κόσμο και για πολλά χρόνια θεωρούνταν ως μια κατάσταση περιοριστική για τη ζωή.
«Η ανάπτυξη του φαρμάκου υπήρξε ένα από τα πιο εκπληκτικά και εξαιρετικά επιτεύγματα της βιοϊατρικής έρευνας τα τελευταία 30 χρόνια», σχολίασε στο Nature ο γενετιστής και γιατρός Francis Collins στο Εθνικό Ινστιτούτο Ερευνών Ανθρώπινου Γονιδιώματος των ΗΠΑ (NHGRI) στη Bethesda του Μέριλαντ, ο οποίος συμμετείχε στην ερευνητική ομάδα που ανακάλυψε το γονίδιο για την κυστική ίνωση το 1989, με επικεφαλής, τον διαπρεπή επιστήμονα, Δρ. Marcus Mall, που ηγείται του Τμήματος Παιδιατρικής Αναπνευστικής Ιατρικής, Ανοσολογίας και Εντατικής Φροντίδας στο Charité - Universitätsmedizin Berlin, στη Γερμανία και που είναι και ένας από τους ιδρυτικούς διευθυντές του Γερμανικού Κέντρου Πνευμονικής Έρευνας (DZL).
Η κληρονομούμενη κυστική ίνωση
Η κυστική ίνωση είναι μια μονογονιδιακή νόσος που κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο και αφορά μεταλλαγές στο γονίδιο CFTR (χρωμόσωμα 7) που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), η οποία στα ελληνικά μεταφράζεται ως «ρυθμιστής διαμεμβρανικής διακίνησης ιόντων».
Ένα ελάττωμα στο κανάλι ιόντων CFTR (το οποίο βρίσκεται στην επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων των αεραγωγών και ρυθμίζει τη διέλευση αλάτων και νερού) διαταράσσει τη φυσιολογική ισορροπία των υγρών, με αποτέλεσμα τη δημιουργία βλέννας με υψηλή πυκνότητα.
Το υποκείμενο ελάττωμα του καναλιού CFTR στους ασθενείς με κυστική ίνωση οφείλεται σε ένα συγκεκριμένο σφάλμα στο γονίδιο CFTR γνωστό ως μεταλλαγή F508del (η συχνότερη από περίπου 1300 μεταλλαγές της νόσου) που οδηγεί στην παραγωγή ανώμαλα διπλωμένης πρωτεΐνης CFTR (misfolded CFTR), με προβληματική λειτουργία.
Η κυστική ίνωση επηρεάζει κυρίως τους πνεύμονες, οι οποίοι φράζουν από παχύρρευστη βλέννα με αποτέλεσμα χρόνιες λοιμώξεις και φλεγμονή των αεραγωγών, προοδευτική διαταραχή της πνευμονικής λειτουργίας και δυσκολία στην αναπνοή.
Σε σοβαρές περιπτώσεις, μπορεί να χρειαστεί και μεταμόσχευση πνεύμονα.
Τα τελευταία 20 χρόνια, το εργαστήριο του Καθηγητή Mall πρόσφερε αρκετά στην κατανόηση της παθογένειας της κυστικής ίνωσης και στην ανάπτυξη θεραπευτικών στρατηγικών.
Ο ίδιος και η ερευνητική του ομάδα συνέβαλαν καθοριστικά στην ανάπτυξη των λεγόμενων διαμορφωτών (modulators) CFTR μικρού μορίου, «επιδιορθώνοντας» το γενετικό ελάττωμα στο κανάλι ιόντων CFTR, το οποίο εντοπίζεται περίπου στο 90% όλων των ασθενών με κυστική ίνωση. Πιο απλά, αφού οι ερευνητές δεν μπορούν να διορθώσουν το ελαττωματικό γονίδιο, επιδιορθώνουν την προβληματική πρωτεΐνη.
Όμως ο καθηγητής δεν μιλάει για την πλήρη θεραπεία της νόσου (cure) αλλά για μια αποτελεσματική διαχείρισή της (effective treatment).
Η τριπλή θεραπεία με την εμπορική ονομασία “Tricafta” που συνδυάζει τρεις διαμορφωτές CFTR (elexacaftor, tezacaftor και ivacaftor) σε ένα σκεύασμα βοηθώντας να διατηρηθεί το κανάλι CFTR ανοικτό, έδειξε ότι η πνευμονική λειτουργία και η ποιότητα ζωής των ασθενών βελτιώνονται σημαντικά.
Θεραπεία που αλλάζει τη ζωή
Μια μελέτη φέτος προέβλεψε ότι η θεραπεία με φάρμακα όπως το “Trikafta” που εγκρίθηκε από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ το 2019, μπορεί να αυξήσει το προσδόκιμο ζωής από περίπου 30 σε περισσότερα από 80 χρόνια!
Από τη στιγμή που εντοπίστηκε το «ένοχο» γονίδιο CFTR, οι περισσότερες προσπάθειες για τη θεραπεία της νόσου επικεντρώθηκαν σε τρόπους τροποποίησής του, με μικρή επιτυχία.
Η ομάδα με επικεφαλής τους Hadida, Negulescu και Van Goor αντ' αυτών αναζήτησε έναν συνδυασμό φαρμάκων για να «πείσει» τις λανθασμένα διπλωμένες πρωτεΐνες να λειτουργήσουν σωστά.
Τα τρία φάρμακα στο σκεύασμα “Tricafta” φαίνεται πως συνεργάζονται άψογα-τα δύο βοηθούν στην παροχή περισσότερης πρωτεΐνης CFTR στην κυτταρική επιφάνεια και το τρίτο δίνει τη δυνατότητα στην πρωτεΐνη να λειτουργεί καλύτερα μόλις βρεθεί εκεί.
«Υπήρχε πολύς σκεπτικισμός για το αν αυτό θα μπορούσε να επιτευχθεί», θυμάται η Hadida στο Nature. «Αλλά η κοινότητα των ασθενών μας επευφημούσε».
Αυτά τα συνδυασμένα μόρια-διαμορφωτές που στοχεύουν όχι μόνο τα συμπτώματα της νόσου αλλά και τα υποκείμενα μοριακά της ελαττώματα βελτιώνοντας τη λειτουργία του καναλιού CFTR από τον Αύγουστο του 2020 έχουν εγκριθεί από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό φαρμάκων (ΕΜΑ) και κυκλοφορούν και στην Ευρώπη.
Η διαδικασία ανακάλυψης των φαρμάκων στηρίχτηκε σε μια μαραθώνια προσπάθεια δοκιμής περισσότερων από ένα εκατομμύριο ενώσεων σε απομονωμένα ανθρώπινα πνευμονικά κύτταρα για τον εντοπισμό υποψήφιων ουσιών για κλινικές δοκιμές.
Η Hadida δήλωσε στο Nature ότι «νιώθει μεγάλο ενθουσιασμό, τιμή και έκπληξη» για το βραβείο, προσθέτοντας ότι τα εύσημα πρέπει να τα μοιραστούν η φαρμακευτική εταιρεία, τα άτομα με κυστική ίνωση και οι οικογένειές τους.
Παρότι η χρήση αυτής της θεραπείας περιορίστηκε αρχικά σε εφήβους και ενήλικες, μια τελευταία μελέτη επιβεβαίωσε ότι αυτό το σχήμα συνδυαστικής θεραπείας είναι επίσης ευεργετικό για παιδιά ηλικίας από 6 ετών και άνω.
Η θεραπεία παρουσίασε καλό συνολικό προφίλ ασφάλειας στα παιδιά και ήταν καλά ανεκτή, με παρενέργειες συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας.
Στο επόμενο βήμα, οι επιστήμονες σχεδιάζουν να ελέγξουν την αποτελεσματικότητα του τριπλού συνδυασμού φαρμάκων και σε ακόμη μικρότερα παιδιά, αλλά και σε βρέφη.
«Δεδομένου ότι η νόσος μπορεί πλέον να διαγνωστεί μέσα στις πρώτες εβδομάδες της ζωής, μπορούμε να ξεκινήσουμε θεραπεία για την κυστική ίνωση ήδη από την πρώιμη βρεφική ηλικία. Αυτό θα απέτρεπε βλάβες στους πνεύμονες σε πρώιμο στάδιο και πιθανώς ακόμη και σε άλλα όργανα όπως το πάγκρεας. Επί του παρόντος, δοκιμάζουμε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα αυτής της θεραπείας τριπλού συνδυασμού σε παιδιά ηλικίας μεταξύ 2 και 5 ετών», εξηγεί ο καθηγητής Mall.
Πηγές:
-Nature
-Συνέντευξη της Βάσως Μιχοπούλου με τίτλο: «Dr. Marcus Mall στο Dnews: Στόχος μας είναι να «παγώσουμε» την κυστική ίνωση από την πρώιμη βρεφική ηλικία» στο Dnews
