«Το σώμα μας περιέχει περισσότερα βακτηριακά από ό,τι ανθρώπινα κύτταρα. Αυτή η μεγάλη συλλογή μικροβίων αποτελεί το ανθρώπινο μικροβίωμα, το πιο σημαντικό μέρος του οποίου κατοικεί στο έντερο μας. Το εντερικό μικροβίωμα αποτελείται από περισσότερα από περίπου 500 βακτηριακά είδη και περιέχει 100 φορές περισσότερα γονίδια από το δικό μας γονιδίωμα!», μου λέει καθιστός μέσα στο γραφείο του στο Ευρωπαϊκό Εργαστήριο Μοριακής Βιολογίας (EMBL) στη γερμανική πόλη Χαϊδελβέργη, ο Δρ. Αθανάσιος Τύπας και εντυπωσιάζομαι.
Ηγείται της ομάδας «Συστηματική Μικροβιολογία» στη Μονάδα Βιολογίας Γονιδιώματος στο EMBL στη Χαϊδελβέργη και είναι υπεύθυνος των ερευνητικών θεματικών «Microbial Ecosystems» (Μικροβιακά οικοσυστήματα) και «Infection Biology» (Βιολογία Λοιμώξεων) του νέου Προγράμματος του EMBL (2022-2026) με τίτλο: «From Molecules to Ecosystems» (από τα μόρια στα οικοσυστήματα).
Το μικροβίωμα που αποικίζει το ανθρώπινο έντερο προσφέρει ανεκτίμητες ευκαιρίες για την ιατρική του αύριο. Νέα εργαλεία και στρατηγικές που “ενορχηστρώθηκαν” και συνεχίζουν να “ενορχηστρώνονται” από τον Δρα. Αθανάσιο (Νάσο) Τύπα και την ομάδα του θα αποτελέσουν το κλειδί για τη μελλοντική πρόσβαση σε αυτόν τον «θησαυρό», του οποίου μέχρι στιγμής οι επιστήμονες δεν γνωρίζουν πλήρως τη βιολογία, τη λειτουργία και τη συμπεριφορά του.
«Ενώ το μικροβίωμα του εντέρου λαμβάνει όλο και μεγαλύτερη προσοχή λόγω των μεγάλων θεραπευτικών δυνατοτήτων που προσφέρει, ακόμα αγνοούμε πολλά για την ταυτότητα, τις ιδιότητες και τη συμπεριφορά των μικροοργανισμών που το αποτελούν.
Χωρίς αυτή τη γνώση είναι αδύνατο να προχωρήσουμε σε στοχευμένες θεραπείες που να βασίζονται σε αυτό», σχολιάζει ο Έλληνας επιστήμονας.
Από το 2011 ο Νάσος Τύπας μαζί με την ομάδα του στο EMBL αναπτύσσουν τεχνικές υψηλής απόδοσης για τη μελέτη των μικροοργανισμών του ανθρώπιvου εντερικού μικροβιώματος, των αλληλεπιδράσεων μεταξύ τους, αλλά και των αλληλεπιδράσεών τους με το περιβάλλον και με τον οργανισμό μας. Μέρος της ερευνάς τους επικεντρώνεται στον αντίκτυπο των φαρμακευτικών προϊόντων στο μικροβίωμα.
Στο παρελθόν, ο ερευνητής έδειξε (με αλλεπάλληλες δημοσιεύσεις στο Nature) ότι ακόμα και τα μη αντιβιοτικά φάρμακα επηρεάζουν την καλή φυσική κατάσταση του μικροβιώματος του εντέρου (σε δοκιμή περισσότερων από 800 μη αντιβιοτικά, 1 στα 4 ανέστειλε την ανάπτυξη μικροβίων) και ότι τα μικρόβια μπορούν να συσσωρεύουν αυτά τα φάρμακα και να τροποποιούν τη διαθεσιμότητά τους στο ανθρώπινο σώμα. Επιπλέον ανακάλυψε μόρια-αντίδοτα για την αντιμετώπιση της παράπλευρης βλάβης που προκαλούν τα αντιβιοτικά στα μικρόβια του εντέρου, διατηρώντας παράλληλα τη δράση τους εναντίον των παθογόνων βακτηρίων.
Πέρυσι ο διακεκριμένος ερευνητής απέσπασε το Βραβείο Liliane Bettencourt 2022 για τις Επιστήμες της Ζωής από το Fondation Bettencourt Schueller. Το διεθνούς κύρους, Γαλλικό βραβείο αναγνωρίζει την καινοτόμο έρευνα, τις ανακαλύψεις, τις διεθνείς δημοσιεύσεις και τις ηγετικές ικανότητες ενός Ευρωπαίου επιστήμονα κάτω των 45 ετών κάθε χρόνο στις Επιστήμες της Ζωής και συνοδεύεται από επιχορήγηση 300.000 ευρώ. Και ο Νάσος Τύπας είναι ένας από αυτούς…
Διερευνώντας τις μικροβιακές κοινότητες του εντέρου
Μέχρι τώρα πιστεύαμε πως η υγεία μας συμβαδίζει με την απόλυτη καθαριότητα και την εξαφάνιση κάθε ίχνους μικροβίου. Κάποιοι επιστήμονες ωστόσο, ανάμεσά τους και ο Δρ. Τύπας ήρθαν να το αλλάξουν αυτό και να αναδείξουν “παρεξηγημένα” μικρόβια, που όχι μόνο δεν είναι επικίνδυνα, αλλά που όταν μας λείπουν προκαλείται ανισορροπία στον οργανισμό μας ή ακόμη και νόσηση.
Παρότι η τρέχουσα έρευνα βασίζεται σε μεγάλο βαθμό σε δεδομένα αλληλούχησης που καταγράφουν τη σύνθεση του μικροβιώματος, υπάρχει έλλειψη μηχανιστικής έρευνας για την κατανόηση της αιτιώδους σχέσης μεταξύ παραμέτρων του ανθρώπινου μικροβιώματος και της ευημερίας του οργανισμού μας. Για τον λόγο αυτό ο Δρ. Τύπας και η ομάδα του δημιούργησαν ένα σύστημα in vitrο, στο οποίο καλλιέργησαν περισσότερα από 100 πιο κοινά είδη μικροβίων στον άνθρωπο.
«Συνεχίζουμε να εξετάζουμε την αντοχή στα φάρμακα, τον μεταβολισμό των φαρμάκων από μικρόβια και την παράπλευρη βλάβη στο μικροβίωμα του εντέρου που προκαλείται από φάρμακα που προορίζονται να δράσουν σε άλλα μέρη του σώματος. Όλα αυτά μπορεί να είναι διαφορετικά για κάθε μικρόβιο και αυτό ανοίγει τον δρόμο για εξατομικευμένες θεραπείες», προσθέτει ο ερευνητής.
Σύμφωνα με τον ίδιο, υπάρχουν αρκετοί τρόποι με τους οποίους τα μικρόβια του εντέρου αναπτύσσουν αντοχή: «Σε πολύ μεγάλο βαθμό μπορούν να τροποποιήσουν τον στόχο στον οποίο δρα το φάρμακο, να σταματήσουν την ουσία να εισέλθει στο εσωτερικό τους ή να τροποποιήσουν το ίδιο το φάρμακο, κυρίως υποβαθμίζοντάς το, ώστε να μην λειτουργεί πια. Οι τρόποι που αντιστέκονται τα βακτήρια στα μη αντιβιοτικά είναι παρόμοιοι με αυτούς που αντιστέκονται στα αντιβιοτικά. Αυτό σημαίνει ότι μη αντιβιοτικά φάρμακα που χρησιμοποιούμε πιο τακτικά ή για μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα της ζωής μας, μπορεί να ευνοούν την ανάπτυξη πολύ ανθεκτικών βακτηριακών στελεχών, κάτι που η ομάδα μου ερευνά εντατικά».
Μελετώντας την αλληλεπίδραση των βακτηρίων μεταξύ τους, με το περιβάλλον και με τον ξενιστή τους, ο Έλληνας επιστήμονας προχωράει ένα ακόμη βήμα παραπέρα εξετάζοντας τα μικρόβια του εντέρου όχι μόνο εξατομικευμένα, αλλά και μέσα στις κοινότητες.
«Μέχρι στιγμής γνωρίζουμε το πως δουλεύουν συγκεκριμένα στελέχη του εντερικού μικροβιώματος, όμως δε γνωρίζουμε πως συμπεριφέρονται όταν είναι όλα μαζί και δεν μπορούμε να προβλέψουμε τι θα συμβεί στο κάθε μέλος της κοινότητας με την χορήγηση μιας ουσίας. Τα μικρόβια μέσα στις κοινότητες έχουν αναδυόμενες συμπεριφορές τις οποίες δεν τις παρουσιάζουν ως άτομα, αλλά τις αναπτύσσουν μόνο μέσα στις κοινότητες (π.χ. μερικές φορές απολαμβάνουν την προστασία και άλλοτε αποκτούν μεγαλύτερη ευαισθησία και ευαλωτότητα ως μέλη της κοινότητας).
Εμείς προσπαθούμε να κατανοήσουμε αυτούς τους μηχανισμούς. Γενικά βλέπουμε ότι οι κοινότητες προστατεύουν τα μέλη τους αλλά μέχρι ενός ορίου. Πολλά φάρμακα σε υψηλές δόσεις ξεπερνούν την προστατευτική αυτή ικανότητα της κοινότητας», εξηγεί ο Δρ. Τύπας.
Σύμφωνα με τον ίδιο το εντερικό μικροβίωμα λειτουργεί ως όργανο του σώματος μας και παραμένει σταθερό με την πάροδο του χρόνου σε υγιείς ανθρώπους. Σε αντίθεση όμως με το ανθρώπινο γονιδίωμα, που είναι κατά περισσότερο από 99% όμοιο σε όλους τους ανθρώπους, το μικροβίωμα του εντέρου διαφέρει σημαντικά από άτομο σε άτομο. Οι όποιες αλλαγές που συμβαίνουν σε αυτό σχετίζονται με περιβαλλοντικά ερεθίσματα, όπως είναι τα φάρμακα, το στρες και οι νόσοι. Το θέμα είναι να διαπιστώσει κάποιος γιατί αλλάζει και ποιες είναι οι επιπτώσεις τον ανθρώπινο οργανισμό. Αυτό θα οδηγήσει σε εξατομικευμένες θεραπείες.
Βακτήρια-μοντέλα αναζητούν τον κρυμμένο «θησαυρό»
Όλες οι ικανότητες και οι λειτουργίες των μικροβίων του εντέρου είναι γραμμένες στα γονιδίωματά τους. Ωστόσο, αυτά τα γονιδιώματα παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστα, καθώς έχουν μόνο μικρή ομοιότητα με υπάρχοντα μικρόβια-μοντέλα που έχουν μελετηθεί για δεκαετίες σε εργαστήρια, όπως είναι τα περίφημα βακτήρια E. coli. Χωρίς να γνωρίζουν τη λειτουργία των γονίδιων σε αυτά τα βακτήρια είναι αδύνατο το κατανοήσουν οι ερευνητές πως αυτά επηρεάζουν λειτουργίες του σώματος μας.
«Γνωρίζουμε ποια είναι τα γονίδια του μικροβιώματος αλλά δεν ξέρουμε τι ακριβώς κάνει το κάθε γονίδιο και ποιος είναι ο ρόλος της πρωτεΐνης που κωδικοποιεί. Περίπου 4.500 βακτηριακά στελέχη και 170 εκατομμύρια διαφορετικά γονίδια αποτελούν το ανθρώπινο μικροβίωμα. Οι γενετικές λεπτομέρειες και οι λειτουργίες που κωδικοποιούν είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστες. Εμείς αυτό το αποκαλούμε «σκοτεινή γενετική ύλη» του μικροβιώματος, εξηγεί ο Δρ. Τύπας.
Για να διερευνήσει in vivo στο εργαστήριο τις αιτιώδεις σχέσεις μεταξύ του μικροβιώματος και της δυσλειτουργίας της υγείας μας, ο Νάσος Τύπας θα δημιουργήσει νέα μοντέλα βακτηρίων. Και για να επιτύχει αυτό το φιλόδοξο έργο και να φέρει «επανάσταση» στον τρόπο δημιουργίας αυτών των οργανισμών-μοντέλων θα συγκεντρώσει τις προσπάθειες και την τεχνογνωσία πολλών εργαστηρίων στο EMBL. Συνδυάζοντας πειραματικές και συστηματικές υπολογιστικές προσεγγίσεις τελευταίας τεχνολογίας, θα στοχεύσει αρχικά στη δημιουργία μοντέλων του γένους Bacteroidota και συγκεκριμένα των Phocaeicola vulgatus και Bacteroides uniformis (είναι δύο από τα πιο άφθονα και κοινά βακτήρια του ανθρώπινου εντερικού μικροβιώματος). Στο μέλλον θα επεκταθεί και σε άλλα βασικά μικρόβια του ανθρώπινου εντέρου.
«Με τις σύγχρονες μεθόδους αλληλούχισης γονιδιώματος, γενετικής μηχανικής, και συστηματικής και ποσοτικής παρακολούθησης των κυτταρικών φαινοτύπων, πολλαπλασιάζονται οι δυνατότητες μας να εξερευνήσουμε άμεσα τη σκοτεινή αυτή γενετική ύλη και να ανακαλύψουμε τον φυσιολογικό ρόλο άγνωστων πρωτεϊνών.
Με τα νέα μοντέλα μικροοργανισμών του ανθρώπινου μικροβιώματος θα κατανοήσουμε καλύτερα τη δυνατότητα των μικροβίων να παράγουν βιοδραστικές ενώσεις, να επικοινωνούν μεταξύ τους και με τον ξενιστή τους και να τροποποιούν το περιβάλλον τους.
Επιπλέον, ο τρόπος δημιουργίας τέτοιων μοντέλων μικροοργανισμών θα χρησιμεύσει ως «μπούσουλας» για μελλοντικές πρωτοβουλίες σε άλλα μικροβιακά οικοσυστήματα, εκτός του ανθρώπινου εντέρου. Οι μικροβιακές κοινότητες είναι πανταχού παρούσες σε κάθε γωνία του πλανήτη μας και οι μικροοργανισμοί που τις αποτελούν είναι εξίσου άγνωστοι», προσθέτει ο ίδιος.
Τα P. vulgatus και B. uniformis είναι αποτελεσματικοί αποικιστές του εντέρου και ισχυρά μέλη της κοινότητας. Έτσι, είναι πιθανά είδη που θα μπορούσαν να τροποποιηθούν και μετέπειτα να εισαχθούν και να γίνουν αποδεκτά σε νέες κοινότητες. «Θα μπορούσαν να φέρουν λειτουργικά χαρακτηριστικά που θέλουμε να εισαγάγουμε στο έντερο, όπως ειδική ενζυμική λειτουργία για τον μεταβολισμό των τοξικών μεταβολιτών που απομένουν μετά την διάσπαση των τροφίμων ή των φαρμάκων. Αλλά αυτό είναι πιο μακριά στο μέλλον. Πρέπει πρώτα να θέσουμε τα θεμέλια», καταλήγει ο Δρ. Τύπας.
