Πήρε μέρος σε συνολικά 31 ταινίες. Η αρχή έγινε το 1948, στην ταινία «Χαμένοι Άγγελοι».
Έκτοτε ακολούθησαν μεγάλοι ρόλοι σε ταινίες όπως: «Μπουμπουλίνα», «Η λίμνη των Στεναγμών», «Αντιγόνη», «Ηλέκτρα», «Αλέξης Ζορμπάς», «Ιφιγένεια», «Το μαντολίνο του λοχαγού Κορέλι» και φυσικά η «Οδύσσεια».
Το 1951 έγινε γνωστή διεθνώς με την κοινωνική δραματική ταινία Νεκρή Πολιτεία της Φίνος Φιλμ, στον Μυστρά, που προβλήθηκε, αντιπροσωπεύοντας την Ελλάδα, στο Φεστιβάλ των Καννών, του σκηνοθέτη Φρίξου Ηλιάδη και συμπρωταγωνιστή τον Γιώργο Φούντα (ο οποίος εμφανίζεται για πρώτη φορά στον κινηματογράφο) και διαδραματίζεται στον Μυστρά.
Τρεις από τις ταινίες στις οποίες η Ειρήνη Παππά πρωταγωνίστησε προτάθηκαν για Όσκαρ Ξενόγλωσσης Ταινίας, με την γαλλόφωνη Ζ του Κώστα Γαβρά να το κατακτά, ενώ υποψήφιες υπήρξαν επίσης και δύο ελληνικές ταινίες, μεταφορές στην μεγάλη οθόνη αρχαίων τραγωδιών, η Ηλέκτρα και η Ιφιγένεια.
Η Ειρήνη Παππά συμμετείχε σε πολλές χολιγουντιανές παραγωγές, ενώ πρωταγωνίστησε και στο θέατρο Μπρόντγουεϊ το 1967.
Το 1979 στο Ηρώδειο, όταν ήταν να παιχτεί το Αντώνιος και Κλεοπάτρα, βρέθηκε σε διαμάχη με τον Δημήτρη Χορν που είχε εκφραστεί απαξιωτικά εναντίον της.
Σύμφωνα με τον κριτικό Ρότζερ Ίμπερτ, είχε τρία «μειονεκτήματα», το ύψος της, που έκανε πολλούς ηθοποιούς να μην θέλουν να σταθούν δίπλα της, την ομορφιά της που ήταν ανταγωνιστική για τις άλλες ηθοποιούς και τη «βαριά» πελοποννησιακή προφορά της. Ο Πορτογάλος σκηνοθέτης Μανοέλ Ντε Ολιβέιρα, είχε πει ότι είναι «η πανέμορφη και μεγαλοπρεπή φιγούρα που ενσαρκώνει τη γυναικεία ψυχή στη βαθύτερη έκφραση της και η εικόνα της Ελλάδας όλων των εποχών».
Στην Ελλάδα δεν έχει αναγνωριστεί τόσο, όσο διεθνώς. Τιμήθηκε με το Παράσημο του Ταξιάρχη του Τάγματος του Φοίνικος από τον Πρόεδρο της Ελληνικής Δημοκρατίας Κωστή Στεφανόπουλο το 1995.
Το 2008, η Ιταλία την τίμησε με το «Βραβείο Ρώμη» στο αρχαίο θέατρο της «Όστια Αντίκα». Τότε όταν παρέλαβε το βραβείο είχε πει: «Δεν ξέρω αν πρέπει να γελάσω ή να κλάψω, μπορώ μόνο να πω ότι η Αθήνα θα είναι πάντα η μητέρα μου, αλλά η Ρώμη, παράλληλα, είναι δεύτερη μητέρα μου, από ξεκάθαρη επιλογή μου». Στην Ιταλία συνεργάστηκε με πολλούς Ιταλούς σκηνοθέτες και οι Ιταλοί την αγάπησαν, λέγοντας Bella Greca και Irene Nostra (δηλ. «η δικιά μας Ειρήνη»). Στην Ιταλία κατέφυγε τα χρόνια της χούντας, δεδομένου ότι ήταν υποστηρίκτρια του κομμουνισμού.
Η Πορτογαλία έδειξε την εκτίμησή της με την υποστήριξη στο θέατρο που ίδρυσε εκεί για να παίζονται αρχαίες τραγωδίες. Γι' αυτό το θέατρο η Ειρήνη Παππά διέμενε στην Πορτογαλία τα τελευταία ενεργά χρόνια της.
Το 2000 τιμήθηκε με τον τίτλο «Γυναίκα της Ευρώπης» και το 2009 με τον Χρυσό Λέοντα Μπιενάλε του Θεάτρου της Βενετίας, από τα χέρια του σκηνοθέτη Μαουρίτσιο Σκαπάρο.
Τα τελευταία χρόνια είχε τιμηθεί και με τον τίτλο του επίτιμου διδάκτορα στο Πανεπιστήμιο Τορ Βεργκάτα της Ρώμης στην Ιταλία. Συνολικά έλαβε περισσότερες από 24 τιμητικές διακρίσεις και βραβεία.
