«Συχνά το γονιδίωμα περιγράφεται ως το μοριακό σχέδιο των οργανισμών. Ίσως θα ήταν πιο ακριβές αν το περιγράφαμε ως μια parts list με γονίδια που μπορεί να χρησιμοποιούνται ή όχι στους διαφορετικούς τύπους κυττάρων ενός πολυκύτταρου οργανισμού. Αν και σχεδόν κάθε κύτταρο στο σώμα έχει ουσιαστικά το ίδιο γονιδίωμα, κάθε τύπος κυττάρου κάνει διαφορετική χρήση αυτού του γονιδιώματος εκφράζοντας ένα υποσύνολο όλων των πιθανών γονιδίων. Αυτό έχει παρακινήσει προσπάθειες για τον χαρακτηρισμό της μοριακής σύνθεσης διαφόρων τύπων κυττάρων στους ανθρώπους και σε πολλαπλούς οργανισμούς-μοντέλα. Δυστυχώς δεν μπορούμε να προβλέψουμε τους κυτταρικούς τύπους μόνο από το γονιδίωμα», σχολιάζει ο Stephen Quake.
Ο διάσημος βιοϊατρικός μηχανικός και φυσικός, καινοτόμος στον τομέα της υγείας, με εμπειρία σε μια σειρά από βιομηχανικούς και πανεπιστημιακούς ρόλους, έχει μόλις ολοκληρώσει την ομιλία του στην αίθουσα Curie, στον 1ο όροφο του κτιρίου όπου λαμβάνει χώρα το ετήσιο διεθνές εμβληματικό φόρουμ Falling Walls Summit 2025, στην οδό Karl-Marx Alle 34, στο Βερολίνο.
Κάθε χρόνο το Ίδρυμα Falling Walls αναγνωρίζει τις προόδους που «σπάνε τείχη» στην επιστήμη και την κοινωνία. Ο επιστήμονας βρίσκεται φέτος στο Βερολίνο γιατί η έρευνά του «σπάει τα τείχη» της χαρτογράφησης των κυττάρων του ανθρωπίνου σώματος, φέροντας «επανάσταση» στην έρευνα και την υγειονομική περίθαλψη.
Δεν είναι τυχαίο άλλωστε το γεγονός ότι το MIT τον έχει χαρακτηρίσει ως έναν από τους πιο παραγωγικούς εφευρέτες στον κόσμο.
Ο καθηγητής έχει αναλάβει μια επιστημονική θέση υψηλού προφίλ στο μη κερδοσκοπικό ερευνητικό κέντρο Chan Zuckerberg Biohub (CZ) στη Ν. Υόρκη που συγκεντρώνει μερικούς από τους πιο λαμπρούς και τολμηρούς μηχανικούς, επιστήμονες δεδομένων και βιοϊατρικούς ερευνητές από πόλλά αμερικανικά πανεπιστήμια (π.χ. Στάνφορντ και Καλιφόρνια στο Μπέρκλεϊ και στο Σαν Φρανσίσκο), για να κατανοήσουν τους θεμελιώδεις μηχανισμούς των ασθενειών και να αναπτύξουν νέες τεχνολογίες που θα οδηγήσουν σε εφαρμόσιμες διαγνωστικές τεχνικές και σε αποτελεσματικές θεραπείες.
Το κέντρο συστάθηκε από την Πρωτοβουλία Chan Zuckerberg (CZI), τον φιλανθρωπικό οργανισμό που ανήκει στον Μαρκ Ζούκερμπεργκ και τη σύζυγό του, Δρα Πρισίλα Τσαν. Αποστολή της Πρωτοβουλίας είναι να θεραπεύσει, να αποτρέψει ή να διαχειριστεί όλες τις ανθρώπινες ασθένειες μέχρι το τέλος του αιώνα.
Ο Stephen Quake το προσπαθεί με το ερευνητικό του έργο στο Στάνφορντ.
Χαρτογραφώντας τα ανθρώπινα κύτταρα
Ο Αμερικανός επιστήμονας, ως επιστημονικός υπεύθυνος στο CZ Biohub, ηγείται του έργου Human Cell Atlas (HCA) – μιας παγκόσμιας κοινοπραξίας περίπου 4000 χιλιάδων επιστημόνων από περισσότερες από 100 χώρες που χαρτογραφούν όλους τους τύπους κυττάρων στο ανθρώπινο σώμα για πρώτη φορά.
Προς το παρόν η κοινοπραξία φτιάχνει προσχέδια χαρτών 18 μεμονωμένων ιστών, οργάνων και συστημάτων με στόχο τη δημιουργία ενός άτλαντα όλων των ανθρώπινων κυττάρων που θα αποτελέσει τον χαμένο κρίκο μεταξύ γονιδίων, ασθενειών και θεραπειών. Το πρώτο πλήρες προσχέδιο του Άτλαντα Ανθρώπινων Κυττάρων θα δημοσιευτεί το 2026.
«Χρησιμοποιήσαμε μεταγραφομική (τεχνική που μελετά τη γονιδιακή έκφραση δηλαδή τα μόρια αγγελιοφόρου RNA) μεμονωμένου κυττάρου για να δημιουργήσουμε έναν ανθρώπινο άτλαντα αναφοράς που περιλαμβάνει περισσότερα από ένα εκατομμύριο κύτταρα από 28 διαφορετικούς ιστούς και όργανα 24 φυσιολογικών ανθρώπων, πολλά από τον ίδιο δότη. Αυτός ο χάρτης επέτρεψε τον μοριακό χαρακτηρισμό περισσότερων από 400 κυτταρικών τύπων, την κατανομή τους στους ιστούς και την ειδική για κάθε ιστό διακύμανση στην γονιδιακή έκφραση, παρέχοντας μια πειραματική βάση για την κατανόηση της ποικιλομορφίας των κυτταρικών τύπων που μπορεί να προκύψει από ένα μόνο γονιδίωμα», μού εξηγεί ο καθηγητής.
Αυτή ακριβώς είναι και η συνεισφορά του στο Human Cell Atlas (HCA). Ο τεράστιος ψηφιακός άτλαντας της ερευνητικής κοινοπραξίας Tabula Sapiens, μιας ομάδας περισσότερων από 160 ειδικών στο CZ Biohub.
Ο Tabula Sapiens είναι ο μεγαλύτερος άτλαντας που περιλαμβάνει πολλαπλούς ιστούς από τους ίδιους ανθρώπινους δότες και ο πρώτος που περιλαμβάνει εικόνες των ιστών και ενσωματώνει λεπτομέρειες των μικροβιακών κοινοτήτων που ζουν παράλληλα με τα ανθρώπινα κύτταρα που συνιστούν τα διάφορα διαμερίσματα του εντέρου.
Εκτός από τη δημιουργία ενός λεπτομερούς μοριακού πορτρέτου των κυτταρικών τύπων, ο άτλας αποκαλύπτει πολλές άλλες πτυχές της ανθρώπινης βιολογίας, συμπεριλαμβανομένων του πώς το ίδιο γονίδιο μπορεί να συρραφεί διαφορετικά σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων, πώς οι κοινοί τύποι κυττάρων σε διαφορετικούς ιστούς μπορούν να έχουν ανεπαίσθητες διαφορές ως προς την ταυτότητά τους και πώς οι κλώνοι του ανοσοποιητικού συστήματος μπορούν να φτάσουν σε όλους τους ιστούς.
Κάποτε πιστευόταν ότι υπήρχαν μόνο περίπου 200 διαφορετικοί τύποι κυττάρων. Το έργο Human Cell Atlas αποκάλυψε ότι υπάρχουν χιλιάδες τύποι κυττάρων, με ορισμένους να ενοχοποιούνται για ασθένειες όπως η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου και η κυστική ίνωση.
«Το HCA φιλοδοξεί να χαρτογραφήσει και τα 37 τρισεκατομμύρια κύτταρα στο ανθρώπινο σώμα και να μετασχηματίσει την κατανόηση του τρόπου λειτουργίας του», αναφέρει ο επιστήμονας.
Ωστόσο, το κατόρθωμα της χαρτογράφησης των ανθρώπινων κυττάρων απαιτεί βιολογία και επιστήμη υπολογιστών αιχμής. Το έργο μέχρι στιγμής έχει εξετάσει περισσότερα από 64 εκατομμύρια κύτταρα – αναλύοντας σε βάθος το καθένα ξεχωριστά – από 11.000 δωρητές σε όλο τον κόσμο.
Το περιοδικό Nature έχει ήδη δημοσιεύσει περισσότερες από 40 επιστημονικές εργασίες για ευρήματα που προέκυψαν καθώς οι ερευνητές εργάζονταν πάνω στο πρώτο προσχέδιο του άτλαντα.
Τι μαθαίνουμε από τους χάρτες
Οι εξελίξεις στην τεχνολογία αλληλούχησης ενός κυττάρου επιτρέπουν στους επιστήμονες να κατανοήσουν πώς ενεργοποιούνται και απενεργοποιούνται τα γονίδια σε ένα μεμονωμένο κύτταρο, αναλύοντας το RNA, το οποίο ‘διαβάζει’ το DNA που περιέχεται σε κάθε κύτταρο. Αυτή η τεχνολογία, σε συνδυασμό με ισχυρές υπολογιστικές μεθόδους και τεχνητή νοημοσύνη επιτρέπει στους ερευνητές να δημιουργήσουν μια ταυτότητα για κάθε τύπο κυττάρου.
Οι κυτταρικοί χάρτες παρέχουν μια βασική κατανόηση του πώς διαφορετικοί κυτταρικοί τύποι του ίδιου οργανισμού - οι οποίοι μοιράζονται το ίδιο γονιδίωμα - κάνουν διαφορετική χρήση υποσυνόλων γονιδίων για να δημιουργήσουν μια ποικιλία διακριτών κυτταρικών τύπων σε ιστούς με εξειδικευμένες λειτουργίες.
Μέχρι πρόσφατα, η ποικιλομορφία της γονιδιακής έκφρασης σε διάφορους κυτταρικούς τύπους, γνωστή ως μεταγράφωμα, ήταν δύσκολο να αποκρυπτογραφηθεί. Τα τελευταία χρόνια έχει σημειωθεί τεράστια πρόοδος προς τον βαθύ μοριακό χαρακτηρισμό κυτταρικών τύπων χρησιμοποιώντας αλληλούχηση μεταγραφώματος (Transcriptome sequencing – RNA-seq)
Ο Quake είναι πρωτοπόρος στη μεταγραφομική μεμονωμένου κυττάρου (single-cell transcriptomics) που είναι κρίσιμη για την κατανόηση του τρόπου λειτουργίας των παραγόντων μεταγραφής που ρυθμίζουν την έκφραση των γονιδίων σε ένα ετερογενές περιβάλλον.
Όπως λέει, τα δεδομένα του Tabula, ανάμεσα σε άλλα, έχουν υποδείξει και καινούργιους παράγοντες μεταγραφής, τους οποίους οι επιστήμονες δεν είχαν ξαναδεί μέχρι τώρα: «Γνωρίζαμε ότι υπάρχουν 1622 τέτοιοι παράγοντες μέσα στο ανθρώπινο γονιδίωμα, άλλοι καλά μελετημένοι και άλλοι βασισμένοι σε προβλέψεις ανάλογα με τα χαρακτηριστικά αλληλούχησης. Με τον χάρτη είδαμε ποιος παράγοντας καθορίζει τον κάθε κυτταρικό τύπο, ποιοι εκφράζονται σε έναν ή σε περισσότερους τύπους κυττάρων και ποιοι σε όλους του τύπους, ποιοι έχουν προγονική καταγωγή, ποιοι συσχετίζονται με την κυτταροδιαίρεση, τον μεταβολισμό ή την ανταπόκριση στο στρες».
Σε μια άλλη έκπληξη από το Tabula Sapiens οι ερευνητές διαπίστωσαν τη μεγαλύτερη συλλογή από senescent cells (γηρασμένα κύτταρα) που έχουν σταματήσει να διαιρούνται αλλά δεν πεθαίνουν, με αποτέλεσμα τη συσσώρευσή τους στο σώμα- μια κατάσταση που συνδέεται με τη γήρανση και τις ασθένειες που τη συνοδεύουν, εξαιτίας των φλεγμονωδών μορίων που αυτά απελευθερώνουν.
«Αποφασίσαμε να εξετάσουμε το γενετικό πρόγραμμα αυτών των κυττάρων σε όλους τους ιστούς και βρήκαμε πολλούς τύπους, με πολλά μοτίβα και μεταγραφικούς παράγοντες που θα μας πουν πολλά για τον μηχανισμό γήρανσης», λέει ο καθηγητής.
Ο ίδιος συμπληρώνει πως ο χάρτης τους επέτρεψε επίσης τη μελέτη του splicing (μάτισμα), μιας διαδικασίας που συμβαίνει στα ευκαρυωτικά κύτταρα και είναι απαραίτητη για τη δημιουργία ώριμων πρωτεϊνών.
«Κάθε γονίδιο έχει διαφορετικά κομμάτια που μπορούν να ενσωματωθούν ή να αποσυνδεθούν, ανάλογα με το κομμάτι που χρησιμοποιείται. Αυτό που δεν ήταν γνωστό είναι αν το splicing εξαρτάται από τον τύπο κυττάρου. Καταφέραμε να το χαρτογραφήσουμε εδώ και να βρούμε πολύ ενδιαφέρουσες παραλλαγές στη χρήση του splicing ανάλογα με τον τύπο κυττάρου που δεν είχαμε ξαναδεί».
Μια ποικιλία από οφέλη
Ο Quake απαριθμώντας τα οφέλη που έχουν προκύψει από τους χάρτες στέκεται ενδεικτικά σε δυο φάρμακα που βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές, ένα εναντίον της πρωτεΐνης KDM4 που σχετίζεται με τον καρκίνο και ένα άλλο για αλλεργίες εξαιτίας τροφίμων.
Ενώ η κύρια εστίαση των επιστημόνων είναι στο υγιές σώμα, ο Άτλας παρέχει ήδη πληροφορίες για τον καρκίνο, την COVID-19, την κυστική ίνωση, τις παθήσεις του εντέρου, της καρδιάς και των πνευμόνων κ.ά. Ο Άτλας θα οδηγήσει σε νέους τρόπους διάγνωσης και θεραπείας και θα μεταμορφώσει το μέλλον της υγειονομικής περίθαλψης, οδηγώντας τελικά σε μια νέα εποχή ιατρικής ακριβείας. Ήδη σημειώνεται πρόοδος στη μοντελοποίηση ασθενειών χρησιμοποιώντας μίνι όργανα (οργανοειδή) και στην ιατρική διαγνωστική για φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου και για καρκίνο. Νέα υπολογιστικά εργαλεία αναδεικνύουν πιθανούς νέους κυτταρικούς στόχους φαρμάκων, ενώ η κατανόηση του ανοσοποιητικού συστήματος παρέχει κρίσιμες πληροφορίες για τη μηχανική θεραπευτικών Τ κυττάρων.
Την ίδια ώρα ο καθηγητής συνεχίζει να αξιοποιεί την τεχνητή νοημοσύνη για την ανάλυση και τον εντοπισμό μοτίβων σε τεράστια σύνολα βιολογικών δεδομένων.
«Για να μεταφράσουμε τους χάρτες μπορούμε πλέον να εκπαιδεύσουμε LLM μοντέλα με μοριακές μετρήσεις από κάθε κυτταρικό τύπο και για κάθε οργανισμό για να μοντελοποιήσουμε τους μεταγραφικούς παράγοντες.
Πρόκειται για μια τεράστια τεχνολογική επανάσταση», προσθέτει ο Quake αναφέροντας εδώ τη συνεισφορά του Θεοφάνη Καραλέτσου που είναι επικεφαλής ΑΙ στην Πρωτοβουλία Chan Zuckerberg. Οι δυο επιστήμονες χρησιμοποίησαν κυτταρικά δεδομένα από 12 διαφορετικά είδη για να εκπαιδεύσουν μια τεχνητή νοημοσύνη, η οποία στη συνέχεια μπόρεσε να κάνει ακριβείς προβλέψεις για κύτταρα ειδών που δεν είχε ξαναδεί. Έβγαλε επίσης συμπεράσματα για τις σχέσεις μεταξύ διαφορετικών κυτταρικών τύπων σε ένα μόνο είδος, παρά το γεγονός ότι δεν της δόθηκαν πληροφορίες σχετικά με αυτές τις σχέσεις.
Ο καθηγητής χρησιμοποιώντας τον Tabula Sapiens επεκτείνει επίσης την έρευνα του στο πεδίο του cell-free RNA (cfRNA) που βρίσκεται σε σωματικά υγρά όπως το αίμα, τα ούρα ή το εγκεφαλονωτιαίο υγρό, έξω από τα κύτταρα.
«Αναλύοντας το RNA χωρίς κύτταρα από υγρές βιοψίες μπορούμε να προσδιορίσουμε τους κυτταρικούς τύπους προέλευσης νόσων», αναφέρει ο ίδιος εκτιμώντας πως ο Άτλαντας είναι ένα τεράστιο εγχείρημα, μεγαλύτερο ακόμη και από το Πρόγραμμα του Ανθρώπινου Γονιδιώματος.
«Αν το Πρόγραμμα του Ανθρώπινου Γονιδιώματος μας πρόσφερε το “βιβλίο της ζωής”, ο Άτλας Ανθρώπινων Κυττάρων αποτυπώνει τον τρόπο με τον οποίο κάθε κύτταρο στο σώμα μας “διαβάζει” αυτό το βιβλίο», λέει χαρακτηριστικά.
