Ακούγεται πολύ καλό για να είναι αληθινό: ένα ιατρικό τεστ μπορεί να προβλέψει ασθένειες που θα αναπτύξουμε σε μερικές δεκαετίες από τώρα και έτσι εμείς να λάβουμε άμεσα μέτρα για να μειώσουμε τον κίνδυνο.
Αυτό υπόσχονται οι πολυγονιδιακές δοκιμές, που τείνουν να λάβουν έναν “mainstream” χαρακτήρα. Ονομάζονται έτσι επειδή στηρίζονται στην αλληλούχηση (“διάβασμα”) πολλαπλών τμημάτων του DNA κάποιου ατόμου και σήμερα αναπτύσσονται για έναν αυξανόμενο αριθμό ασθενειών, καλλιεργώντας στους υποστηρικτές τους την πεποίθηση ότι θα φέρουν μια “επανάσταση” στην ιατρική. Οι νέες γονιδιωματικές τεχνολογίες επιτρέπουν πλέον στους ερευνητές να κάνουν αλληλούχηση γρήγορα και με μικρότερο κόστος μεγάλων γονιδιακών πάνελ ή ολόκληρου γονδιώματος, παρέχοντας μια πλήρη εικόνα της γενετικής σύνθεσης ενός ατόμου.
Για σχεδόν δύο δεκαετίες, οι γενετιστές συγκρίνουν τα ανθρώπινα γονιδιώματα, αναζητώντας τις διαφορές που θα μπορούσαν να εξηγήσουν γιατί συγκεκριμένες ομάδες ανθρώπων αναπτύσσουν συγκεκριμένες ασθένειες. Μέχρι τώρα, οι επιστήμονες μπορούσαν να προβλέψουν μόνο τον κίνδυνο εμφάνισης μιας ασθένειας που σχετίζεται με μεμονωμένα γονίδια. Με τα πολυγονιδιακά τεστ σύντομα θα μπορούν να προβλέπουν πόσο πιθανό είναι να αναπτύξουμε πολύ πιο κοινές νόσους που προκαλούνται από πολλά γονίδια. Και αυτό θα είναι ένα μεγάλο άλμα προς τα εμπρός.
Από την εξέταση χιλιάδων γενετικών παραλλαγών στο γονιδίωμα ενός ατόμου προκύπτει η εκτίμηση πολυγονιδιακού κινδύνου (Polygenic Risk Score, PRS) που αντικατοπτρίζει τον κίνδυνο εμφάνισης μιας συγκεκριμένης ασθένειας σε ένα άτομο. Κάθε μεμονωμένη γενετική παραλλαγή συνεισφέρει λίγο στον κίνδυνο εμφάνισης μιας ασθένειας, αλλά εξετάζοντας όλες τις παραλλαγές μαζί μπορεί να ειπωθεί κάτι κλινικά σημαντικό για τον συνολικό κίνδυνο. Αυτό έρχεται σε αντίθεση με τις μονογονιδιακές παραλλαγές (όπως είναι οι BRCA που προδιαθέτουν για καρκίνο) όπου μια παραλλαγή σε ένα μόνο γονίδιο καθορίζει τον κίνδυνο εμφάνισης μιας ασθένειας σε ένα άτομο.
Τα πολυγονιδιακά τεστ μπορούν, θεωρητικά, να εφαρμοστούν σε οποιαδήποτε γονιδιακή ασθένεια και να βοηθήσουν στην εξατομίκευση των προληπτικών μέτρων στο πλαίσιο της συνήθους υγειονομικής περίθαλψης, μόλις ξεπεραστούν ορισμένοι περιορισμοί. Οι δύο τομείς στους οποίους έχει περιγραφεί ευρύτερα η χρήση τους είναι ο καρκίνος και η στεφανιαία νόσος.
Μια ιδέα που χρειάζεται χρόνο για να ωριμάσει
Η ιδέα του PRS κυκλοφορούσε μεταξύ των ερευνητών εδώ και αρκετά χρόνια, αλλά το 2018 φάνηκαν οι δυνατότητές του για κλινική χρήση ευρείας κλίμακας. Ο μεγαλύτερος υποστηρικτής του PRS είναι ο καρδιολόγος και γενετιστής στο Χάρβαρντ Sekar Kathiresan, αλλά ο μεταδιδακτορικός του ερευνητής Amit V. Khera στο Cardiovascular Disease Initiative του Broad Institute στο Cambridge της Μασαχουσέτης, ήταν αυτός που αργότερα μαζί με τους συνεργάτες του εντόπισαν βάσει γονιδιώματος άτομα υψηλού κινδύνου για την ανάπτυξη πέντε κοινών ασθενειών.
Η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε πληροφορίες από όλο το γονιδίωμα για να αξιολογήσει εκατομμύρια κοινές γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με στεφανιαία νόσο, κολπική μαρμαρυγή, διαβήτη τύπου 2, φλεγμονώδη νόσο του εντέρου και καρκίνο του μαστού. Για κάθε ασθένεια εφάρμοσε έναν υπολογιστικό αλγόριθμο που συνδυάζει πληροφορίες από όλες τις παραλλαγές σε έναν αριθμό ή σε ένα πολυγονιδιακό σκορ (PRS), προσδιορίζοντας την κληρονομική ευαισθησία ενός ατόμου στις συγκεκριμένες ασθένειες.
Όταν η ομάδα δοκίμασε το PRS σε 290.000 καρδιοπαθείς από τη Βιοτράπεζα του Ηνωμένου Βασιλείου, διαπίστωσε ότι το 8% αυτών διέτρεχε 3πλάσιο κίνδυνο να υποστεί καρδιακή προσβολή. Χρησιμοποιώντας την ίδια προσέγγιση για τη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου και τον καρκίνο του μαστού, η ομάδα διαπίστωσε ότι το PRS ήταν σταθερά ικανό να προσδιορίσει μια ομάδα μεταξύ 2-10% του πληθυσμού με ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο. «Αυτοί οι άνθρωποι συνήθως πετούν πολύ “κάτω από το ραντάρ” της κλινικής πράξης», σχολιάζει χαρακτηριστικά σε μια δημοσίευση ο Khera, τα ερευνητικά αποτελέσματα του οποίου τροφοδοτούν έναν αυξανόμενο όγκο στοιχείων που υποστηρίζουν την ευρύτερη χρήση του PRS.
Ο προσδιορισμός της ευαλωτότητας ενός ατόμου σε ασθένειες έχει σαφή οφέλη. Για παράδειγμα, σε γυναίκες με υψηλό κίνδυνο καρκίνου του μαστού, η έναρξη ενός προληπτικού διαγνωστικού σχήματος νωρίτερα θα μπορούσε να βοηθήσει σημαντικά. «Στόχος μας είναι να δώσουμε τη δυνατότητα στους ανθρώπους να ξεπεράσουν όποια προδιάθεση για ασθένεια υπάρχει στο DNA τους», λέει ο Khera.
Μάλιστα, ο συνδυασμός του PRS με άλλους γνωστούς επιβαρυντικούς παράγοντες θα βελτιώσει περαιτέρω την πρόβλεψη κινδύνου και θα βοηθήσει στον καθορισμό των ορίων κλινικής δράσης. Για παράδειγμα και σύμφωνα με τον Ali Torkamani, καθηγητή Δομικής και Υπολογιστικής Βιολογίας στο Μεταφραστικό Ινστιτούτο Έρευνας Scripps στην Καλιφόρνια, υπάρχουν αρκετά στοιχεία που υποστηρίζουν τη χρήση του PRS σε αποφάσεις για χορήγηση σταστινών. Σε ασθενείς που έχουν μέτριο κλινικό κίνδυνο ανάπτυξης στεφανιαίας νόσου (από κοινώς μετρούμενους κλινικούς παράγοντες ρίσκου όπως το κάπνισμα, η υψηλή αρτηριακή πίεση και τα επίπεδα χοληστερόλης), η προσθήκη πληροφοριών πολυγονιδιακού κινδύνου μπορεί να βοηθήσει τους γιατρούς να αποφασίσουν αν θα τις συνταγογραφήσουν ή όχι ως πρόσθετο προληπτικό μέτρο.
Unsplash
Μήπως βιαζόμαστε να χαρούμε;
Οι πολυγονιδιακές εκτιμήσεις κινδύνου λειτουργούν ως βιοδείκτης που εκτιμά τη γενετική συνεισφορά σε μια συγκεκριμένη ασθένεια. Η συζήτηση ωστόσο συνεχίζεται όχι μόνο ως προς την εγκυρότητά τους, αλλά και ως προς την ωριμότητά τους για ενσωμάτωση στην κλινική πράξη και στα δημόσια συστήματα υγείας.
Ορισμένοι επικριτές λένε ότι βιαζόμαστε να χαρούμε και ότι αυτή η νέα εποχή της προληπτικής ιατρικής εισάγεται εσπευσμένα χωρίς να λαμβάνονται δεόντως υπόψη οι συνέπειες τόσο για τους ανθρώπους που παίρνουν στο χέρι τους την εκτίμηση του κινδύνου, όσο και για τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης.
«Αυτές οι εξετάσεις έχουν οφέλη, αλλά ενέχουν επίσης κινδύνους», επισημαίνει στο NewScientist ο γενετιστής-αιματολόγος Amit Sud στο Ινστιτούτο Έρευνας για τον Καρκίνο στο Λονδίνο. «Ελπίζουμε ότι οι πολυγονιδιακές εκτιμήσεις κινδύνου θα “μεταμορφώσουν το πεδίο της υγειονομικής περίθαλψης”, ωστόσο θα πρέπει να αποδεχτούμε ότι είναι περιορισμένες ως προς τη δυνατότητά τους να προβλέψουν τις νόσους. Εάν δε θέσουμε τις προσδοκίες μας στη σωστή βάση, θα βλάψουμε παρά θα βοηθήσουμε», εκτιμά ο ίδιος. Για παράδειγμα, το PRS για την ίδια ασθένεια μπορεί να δώσει διαφορετικές εκτιμήσεις κινδύνου για το ίδιο άτομο, ένα ζήτημα που θα μπορούσε να επηρεάσει τη χρήση του στην κλινική πράξη.
«Σχετικά με την χρησιμότητα του PRS τα πράγματα δεν είναι πάντα ξεκάθαρα και δεν υπάρχει μια απλή απάντηση του τύπου “ναι” ή “όχι” για όλες τις περιπτώσεις», σχολιάζει ο διακεκριμένος Έλληνας πανεπιστημιακός και πρόεδρος ΔΣ του Ιδρύματος Τεχνολογίας & Έρευνας (ΙΤΕ), Νεκτάριος Ταβερναράκης, «μάλιστα, για πολλές ασθένειες, άλλοι παράγοντες κινδύνου, όπως το κάπνισμα, η παχυσαρκία, η μόλυνση του περιβάλλοντος, οι κοινωνικοοικονομικές συνθήκες, μπορεί να είναι πολύ πιο σημαντικοί από το γενετικό υπόβαθρο. Άρα, στην πράξη, η κατάσταση είναι πιο περίπλοκη και το PRS δεν είναι πάντα το ίδιο χρήσιμο».
Στο Genome Medicine το 2021 ο Γκρεγκ Γκίμπσον, διευθυντής του Κέντρου για την Ολοκληρωτική Γονιδιωματική στο Ινστιτούτο Τεχνολογίας της Τζόρτζια και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι η προγνωστική αξία του PRS για καρδιακή προσβολή διέφερε ανάλογα με την ηλικία. Μέχρι τη μέση ηλικία, το PRS πρόσθετε ελάχιστα στο ρίσκο που διαμόρφωναν οι περιβαλλοντικοί ή άλλοι μη γενετικοί παράγοντες κινδύνου. Οι γενετικοί παράγοντες ήταν καλύτεροι στην πρόβλεψη του κινδύνου σε νεότερα άτομα, ενώ οι κλινικοί παράγοντες και ο τρόπος ζωής είχαν μεγαλύτερη επίδραση στους ηλικιωμένους.
Η παρερμηνεία επίσης του PRS έχει επικίνδυνες κλινικές και ευγονικές συνέπειες. Υπάρχουν, για παράδειγμα, εταιρείες που πωλούν πλέον απευθείας προγεννητική διάγνωση σε υποψήφιους γονείς με βάση το PRS, για όλες τις ασθένειες που εκείνοι δεν θέλουν να μεταβιβάσουν στα παιδιά τους. Κάποιοι επιστήμονες ήδη διαμαρτυρήθηκαν. Εκτός από τα ζητήματα βιοηθικής, οι χρήστες πρέπει να γνωρίζουν ότι όλη η διαδικασία είναι επιστημονικά λανθασμένη. Είναι σημαντικό να σταματήσουν οι εταιρείες να πουλούν ένα τέτοιο «παραμύθι». Είναι αδύνατο να προβλεφθεί ο κίνδυνος μιας ασθένειας με ένα τόσο υπερβολικά απλοϊκό προγνωστικό μοντέλο.
«Το PRS δεν είναι διαγνωστικό τεστ», παρεμβαίνει ο κορυφαίος παγκοσμίως Έλληνας γενετιστής Στυλιανός Αντωναράκης, «δε προσφέρει βεβαιότητα. Τα αποτελέσματα διαφέρουν ανάλογα με τις περιοχές του DNA που ανιχνεύει το τεστ. Χρειάζονται μεγάλες προοπτικές μελέτες για να σιγουρευτούμε για την αξία και τη χρησιμότητά του».
Wikimedia commons
Ανησυχία σε επίπεδο κλινικής πράξης
Μια σημαντική ανησυχία είναι ότι, μέχρι στιγμής τα PRS βασίζονται σε μεγάλο βαθμό σε αλληλούχηση του DNA ευρωπαίων. «Η συχνότητα και ο βαθμός συσχέτισης κοινών γενετικών παραλλαγών με μια νόσο διαφέρει μεταξύ Αφροαμερικανών και Ευρωπαίων Αμερικανών και αυτό μειώνει την ακρίβεια της εκτίμησης του πολυγονιδιακού κινδύνου», ισχυρίζεται η Alicia Martin.
Η Martin συμμετέχει σε διάφορα διεθνή έργα για τον χαρακτηρισμό της γονιδιωματικής διαφοροποίησης σε διαφορετικούς πληθυσμούς και την ανάπτυξη στατιστικών μεθόδων ανάλυσης πολυεθνικών δεδομένων και βελτίωσης της ακρίβειας του PRS. Ένα από αυτά τα έργα είναι το NeuroGap που αφορά τη Νευροψυχιατρική Γενετική σε Αφρικανικούς Πληθυσμούς. «Οι πρώτες μεταναστεύσεις ανθρώπων από την Αφρική έφεραν ένα υποσύνολο γενετικής ποικιλότητας στην Ευρώπη, την Ανατολική Ασία και τελικά στην Αμερική», λέει η ίδια. «Η διεξαγωγή μεγάλων γενετικών μελετών σε αφρικανικούς πληθυσμούς θα βελτιώσει γρήγορα την ακρίβεια του PRS για όλους τους πληθυσμούς», προσθέτει.
Η άλλη αβεβαιότητα σχετικά με την εφαρμογή του PRS είναι ο τρόπος παρουσίασής του στους ενδιαφερόμενους. Ο Ali Torkamani και η ομάδα του έχουν αναπτύξει μια εφαρμογή, τη MyGeneRank, για να κατανοήσουν την αντίδραση των ατόμων στη γνωστοποίηση της εκτίμησης και να παρακολουθήσουν στη συνέχεια τυχόν αλλαγές στις συμπεριφορές που σχετίζονται με την υγεία.
«Υπάρχουν κάποιες ανησυχίες σχετικά με τον ψυχολογικό αντίκτυπο της γνώσης του PRS», λέει ο Torkamani. «Για παράδειγμα, μπορεί να προκαλέσει άγχος σε άτομα υψηλού κινδύνου ή μπορεί να κάνει τα άτομα χαμηλού κινδύνου πιο επιρρεπή σε ανθυγιεινές συμπεριφορές. Αλλά μέχρι στιγμής, δεν έχουμε δει πολλά στοιχεία για αυτό».
Μια μελέτη με την ονομασία GeneRisk στη Φινλανδία έδειξε ότι η παροχή εξατομικευμένων πληροφοριών ρίσκου για καρδιαγγειακή νόσο, με βάση έναν συνδυασμό παραδοσιακών δεδομένων κινδύνου και PRS, προκαλεί υγιείς συμπεριφορές. Ακόμη και συμμετέχοντες με χαμηλότερο κίνδυνο δείχνουν προθυμία να χάσουν βάρος, να σταματήσουν το κάπνισμα ή να επισκεφτούν έναν γιατρό.
Αντίστοιχα στην Εσθονία η κυβέρνηση χρηματοδοτεί ένα πρόγραμμα για το «διάβασμα» του γονιδιώματος περισσότερου από το 10% των Εσθονών, διερευνώντας τη χρήση PRS στον διαβήτη τύπου 2. Τα άτομα έχουν την επιλογή να μάθουν τη βαθμολογία τους και να αλλάξουν τον τρόπο ζωής τους αν διατρέχουν υψηλό κίνδυνο. Ωστόσο, μια εκτίμηση υψηλού κινδύνου δεν σημαίνει ότι κάποιος θα αναπτύξει σίγουρα μια πάθηση και ένα χαμηλό PRS δε σημαίνει ότι θα παραμείνει αλώβητος από ασθένειες.
Το Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης εγκαινίασε φέτος μια νέα κλινική προληπτικής γονιδιωματικής, στην οποία οι ειδικοί ερμηνεύουν το PRS των ασθενών συμβουλεύοντάς τους για το τι πρέπει να κάνουν για να ελαχιστοποιήσουν τον κίνδυνο. «Αρχικά η κλινική θα επικεντρωθεί σε μονογονιδιακές μεταλλαγές, αλλά αναμένουμε ότι θα περάσει γρήγορα και στις πολυγονιδιακές καθώς αυτές οι δοκιμές θα επικρατήσουν τα επόμενα δύο χρόνια», εκτιμά ο Amit Khera, συμπληρώνοντας πως το υπέροχο με το DNA είναι ότι είναι σταθερό σε όλη τη διάρκεια της ζωής μας.
«Μπορούμε να οραματιζόμαστε ένα όχι και τόσο πολύ μακρινό μέλλον στο οποίο, με $ 50 δολάρια, θα λαμβάνουμε, από τη νεαρή ακόμη ηλικία, μια κάρτα περιγραφής της γενετικής μας ευαλωτότητας που θα προσδιορίζει πιθανές ασθένειες που θα μας απειλήσουν στο μέλλον, ώστε να πάρουμε μέτρα για να τις αποτρέψουμε», καταλήγει ο ερευνητής.
