Kαι μόνο στη σκέψη να πάρει κάποιο φάρμακο η 50χρονη σήμερα Τζέιν Β. από το Λίβερπουλ, «τρομοκρατείται». Η καρβαμαζεπίνη που πήρε στα 19 της για την επιληψία τής προκάλεσε το σύνδρομο Stevens-Johnson-έναν σοβαρό τύπο βλεννογονοδερματικού πολύμορφου ερυθήματος και στη βαριά μορφή μια Τοξική Επιδερμική Νεκρόλυση-που είναι πολύ πιο πιθανό να συμβεί σε άτομα που γεννιούνται με συγκεκριμένες αλλαγές στον γενετικό τους κώδικα. Και εκείνη δεν το γνώριζε. «Θυμάμαι ότι ξύπνησα και ήμουν απλώς καλυμμένη με φουσκάλες, ήταν σαν κάτι βγαλμένο από ταινία τρόμου, σαν να είχα πάρει φωτιά», διηγείται στο BBC. Η ίδια παρότι έχασε τα 2/3 του δέρματός της λέει ότι στάθηκε «εξαιρετικά τυχερή», υποστηρίζοντας πλέον θερμά τη γενετικά καθοδηγούμενη συνταγογράφηση.
«Τα περισσότερα συνταγογραφούμενα φάρμακα λειτουργούν μόνο στο 30% έως 50% των ανθρώπων. Το 93,5% από εμάς φέρουμε τουλάχιστον μία αλλαγή στο γονιδίωμά μας που επηρεάζει την ανταπόκρισή μας σε ορισμένα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των κοινών παυσίπονων, φαρμάκων για καρδιακές παθήσεις και αντικαταθλιπτικών. Μέχρι την ηλικία των 70 ετών, περίπου το 90% των ανθρώπων λαμβάνουν τουλάχιστον ένα από αυτά τα φάρμακα», συμπληρώνει στο BBC ο καθηγητής Σερ Μαρκ Κόλφιλντ, πρόεδρος της Βρετανικής Φαρμακολογικής Εταιρείας.
Σύμφωνα με τον ίδιο, αν λάβουμε κάποιο λάθος φάρμακο, αυτό είτε δεν θα λειτουργήσει ή θα προκαλέσει κακό, υποστηρίζοντας πως έχουμε πλέον τη δυνατότητα να ταιριάξουμε με ακρίβεια τα φάρμακα με τον γενετικό κώδικα των ανθρώπων. Και φυσικά δεν εννοεί τίποτε άλλο από τη φαρμακογονιδιωματική (Pharmacogenomics, PGx).
«Η φαρμακογονιδιωματική ή φαρμακογενετική, είναι ένας υποτομέας της εξατομικευμένης ιατρικής, που στοχεύει στη χορήγηση του σωστού φαρμάκου, στον κατάλληλο ασθενή στη σωστή δόση. Αντί να προσπαθεί να βρει την καλύτερη θεραπεία για μια συγκεκριμένη πάθηση, η φαρμακογονιδιωματική εστιάζει στην κατάλληλη θεραπεία για το κάθε άτομο μεμονωμένα. Πρέπει πλέον να απομακρυνθούμε από την παγιωμένη θέση “ένα φάρμακο και μια δόση ταιριάζει σε όλους” και να ακολουθήσουμε μια πιο εξατομικευμένη προσέγγιση», επισημαίνει ο καθηγητής Φαρμακογονιδιωματικής και Φαρμακευτικής Βιοτεχνολογίας στο Τμήμα Φαρμακευτικής του Πανεπιστημίου Πατρών, τακτικό μέλος και εκπρόσωπος της Ελλάδας στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) και διευθυντής του πρώτου ακαδημαϊκού Εργαστηρίου Φαρμακογονιδιωματικής και Εξατομικευμένης Θεραπείας που δημιουργήθηκε στην Ελλάδα, κ. Γιώργος Πατρινός.
Ο καθηγητής Γιώργος Πατρινός
Σύμφωνα με τον ίδιο, έχουν εντοπιστεί πολλά γονίδια στη φαρμακογονιδιωματική που καθορίζουν την ανταπόκριση στα φάρμακα, τα οποία κωδικοποιούν κυρίως ένζυμα που παράγονται από το ήπαρ για τον μεταβολισμό ή τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν τις ενώσεις στα νεφρά για απέκκριση. Οι μεταλλαγές που επηρεάζουν αυτά τα ένζυμα ενδέχεται να μην έχουν ποτέ κάποια αξιοσημείωτη επίδραση στον ανθρώπινο οργανισμό, μέχρι τη συνταγογράφηση του λάθος φαρμάκου.
Τι γνωρίζουμε μέχρι τώρα
Περισσότεροι από 5 εκατομμύρια άνθρωποι στο Ην. Βασίλειο (περίπου το 8%) δεν ανακουφίζεται από τον πόνο λαμβάνοντας κωδεΐνη. Ο γενετικός τους κώδικας δεν φέρει τις απαραίτητες μεταλλαγές στο γονίδιο CYP2D6 που διασπά την κωδεΐνη σε μορφίνη, χωρίς την οποία, το φάρμακο είναι αναποτελεσματικό. Οι γενετικές αλλαγές στο γονίδιο CYP2D6 μπορούν είτε να αυξήσουν είτε να μειώσουν τη μεταβολική δραστικότητα του ενζύμου του, το οποίο είναι υπεύθυνο για το μεταβολισμό του 1/4 των φαρμάκων που κυκλοφορούν στην αγορά.
Unsplash
Παρομοίως, ο γενετικός κώδικας εκθέτει 1 στους 500 ανθρώπους σε απώλεια ακοής εάν λάβει αμινογλυκοσιδικά αντιβιοτικά, δηλ. γενταμυκίνη. Ορισμένα άτομα έχουν προδιάθεση για απώλεια ακοής που προκαλείται από αμινογλυκοσίδες (AIHL). Αυτή η προδιάθεση προκαλείται από παραλλαγές στο μιτοχονδριακό γονίδιο RNR1, με πιο συνηθισμένη την m.1555A>G, που απαντάται σε περίπου 1/500 άτομα. Οι κλινικές οδηγίες συνιστούν ότι τα αμινογλυκοσιδικά αντιβιοτικά πρέπει να αποφεύγονται αυστηρά σε άτομα με τις γενετικές αλλαγές στο γονίδιο RNR1, εκτός εάν ο υψηλός κίνδυνος μόνιμης απώλειας ακοής αντισταθμίζεται από τη σοβαρότητα της λοίμωξης και την έλλειψη ασφαλών ή αποτελεσματικών εναλλακτικών θεραπειών. Πρόσφατα αναπτύχθηκε στο Ην. Βασίλειο μια γενετική δοκιμή για την παραλλαγή m.1555A>G, η οποία δοκιμάστηκε σε μονάδες εντατικής θεραπείας νεογνών, όπου η γενταμυκίνη συνταγογραφείται συχνά.
Η φαρμακογονιδιωματική χρησιμοποιείται ήδη για ορισμένα φάρμακα. Στο παρελθόν, το 5-7% των ανθρώπων είχαν κακή αντίδραση στο φάρμακο αβακαβίρη για τον HIV εξαιτίας παραλλαγών του γονιδίου HLA-B, και μερικοί πέθαιναν. Ο έλεγχος του DNA ασθενών με HIV πριν από τη συνταγογράφηση του φαρμάκου-ο οποίος έχει γίνει ρουτίνα στη Βρετανία από το 2005-μηδενίζει πλέον τον κίνδυνο.
Επίσης, περίπου το 10-40% των ασθενών που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία με 5-φθοροουρακίλη (φθοριοπυριμιδίνη) αναπτύσσουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. μυελοκαταστολή, διάρροια), ενώ στο ~1% των ασθενών εμφανίζεται και θανατηφόρα τοξικότητα. Το 2020, εισήχθη υποχρεωτικά σε όλο το Ηνωμένο Βασίλειο (συμπεριλαμβανομένων της Σκωτίας, Ουαλίας και Β. Ιρλανδίας) το γενετικό τεστ της παραλλαγής DPYD (το γονίδιο DPYD είναι απαραίτητο για τον μεταβολισμό της φθοροπυριμιδίνης) για άτομα με καρκίνο του παχέος εντέρου του μαστού και του εγκεφάλου ως εξέταση καταλληλότητας για χημειοθεραπεία με 5-φθοροουρακίλη. Ήταν το μεγαλύτερο πρόγραμμα δοκιμών του είδους του στο Εθνικό Σύστημα Υγείας της Βρετανίας και χιλιάδες ασθενείς έχουν αναλυθεί μέχρι τώρα.
Πιλοτική συνταγογράφηση με οδηγό τα γονίδια
Την περασμένη χρονιά ξεκίνησε στη Βρετανία ένα γονιδιωματικό τεστ, το πρώτο του είδους, για να καθοδηγήσει τη συνταγογράφηση της κλοπιδογρέλης (Plavix), του κοινού αντιαιμοπεταλιακού φαρμάκου που χορηγείται συνήθως μετά από καρδιακές προσβολές ή αγγειοπλαστική για την πρόληψη του σχηματισμού θρόμβων αίματος. Η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται με τη βοήθεια του ενζύμου CYP2C19. Το 25%-30% των ανθρώπων δεν μπορούν να μετατρέψουν πλήρως το Plavix στη δραστική του μορφή εξαιτίας της μειωμένης λειτουργίας του γονιδίου CYP2C19 που ελέγχει τη λειτουργία του ενζύμου.
Αντίστοιχα οι στατίνες που δρουν στο συκώτι για να μειώσουν τη χοληστερόλη, για να λειτουργήσουν σωστά πρέπει πρώτα να εισαχθούν στο ήπαρ με μια πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από το γονίδιο SLCO1B1. Αλλαγές σε αυτό το γονίδιο προκαλούν τη λήψη μικρότερης ή μεγαλύτερης ποσότητας μιας στατίνης που ονομάζεται σιμβαστατίνη στο ήπαρ. Σε υψηλές δόσεις, η σιμβαστατίνη συσσωρεύεται στο αίμα, προκαλώντας μυϊκά προβλήματα, αδυναμία και πόνου.
Με τον ερχομό του 2023 η Μ. Βρετανία ξεκίνησε τον πρώτο πιλότο για υποχρεωτικό γενετικό έλεγχο ρουτίνας-οδηγό στη συνταγογράφηση στατινών, αντικαταθλιπτικών και αναστολέων αντλίας πρωτονίων (PPIs), σύμφωνα με το The Pharmaceutical Journal. Το ‘Progress Programme’, όπως ονομάζεται, με επικεφαλής το Πανεπιστήμιο του Μάντσεστερ, θα εφαρμοστεί σε τρείς κομητείες, για να ελέγξει γενετικά τους ασθενείς που ξεκινούν τη λήψη των παραπάνω σκευασμάτων ή έχουν αλλάξει φάρμακο και να διασφαλίσει ότι λαμβάνουν το σωστό φάρμακο και ότι δεν κινδυνεύουν από παρενέργειες.
Το ενδιαφέρον είναι ότι φαρμακογονιδιωματικά τεστ διενεργούνται ακόμη και σε κοινοτικά φαρμακεία στις ΗΠΑ, τον Καναδά, την Κύπρο, την Ολλανδία και την Αυστραλία, αλλά όχι μέχρι στιγμής στο Ηνωμένο Βασίλειο. Για την Ελλάδα, αυτό μάλλον είναι ένα ουτοπικό σενάριο!
Εξατομικευμένη θεραπεία
Αρκετά φιλόδοξα σχέδια για προληπτικές φαρμακογονιδιωματικές δοκιμές σε διάφορες χώρες πάτησαν “pause” εξαιτίας της πανδημίας COVID-19 αλλά οι πιλότοι τους θα μπορούσαν να ανοίξουν το δρόμο για σημαντικές αλλαγές.
Για παράδειγμα, επιστήμονες στη Βρετανία εξέτασαν τα 100 πιο συχνά συνταγογραφούμενα φάρμακα στη χώρα και, όπως αναφέρεται σε μια έκθεση που δημοσιεύθηκε τον Μάρτιο του 2022 από το Βασιλικό Κολλέγιο Ιατρών (RCP) και τη Βρετανική Φαρμακολογική Εταιρεία, έχουν ήδη την τεχνολογία για την ανάπτυξη γενετικών δοκιμών καθοδηγούμενης συνταγογράφησης για 40 εξ’αυτών. Υπάρχει επίσης μια λίστα με 31 φάρμακα που αλληλεπιδρούν με 13 γονίδια, τα οποία θα μπορούσαν να διερευνηθούν στο μέλλον, συμπεριλαμβανομένων γονιδίων που επηρεάζουν το μεταβολισμό άλλων φαρμάκων ευρείας χρήσης, όπως του αντικαταθλιπτικού σιταλοπράμη και του αναλγητικού κωδεΐνη.
Επιστήμονες της φαρμακογονιδιωματικής εστιάζουν τώρα και στα ψυχιατρικά φάρμακα, τα οποία, ως γνωστό, είναι δύσκολο να ταιριάξουν με τα συμπτώματα, για αυτό και πολλοί ασθενείς περνούν μαζί με τους θεράποντες γιατρούς τους χρόνια δοκιμών και σφαλμάτων.
Unsplash
«Αυτή τη στιγμή έχουν λάβει έγκριση από τις αρμόδιες αρχές σε Ευρώπη και ΗΠΑ και κυκλοφορούν πάνω από 300 φάρμακα με φαρμακογονιδιωματικές πληροφορίες στην επισήμανση τους, από τα οποία τα 38 είναι ψυχιατρικά», λέει ο Καθηγητής Πατρινός, ο οποίος μαζί με την ερευνητική του ομάδα μόλις ολοκλήρωσαν τη μεγαλύτερη προοπτική κλινική έρευνα παγκοσμίως σχετικά με τη γενετικά καθοδηγούμενη συνταγογράφηση 10 αντικαταθλιπτικών και αντιψυχωτικών φαρμάκων, τα οποία σχετίζονται με 17 γενετικές παραλλαγές 2 γονιδίων (CYP2D6 και CYP2C19) που εμπλέκονται στον μεταβολισμό μεγάλου αριθμού ψυχιατρικών φαρμάκων.
Από το 2016 η χώρα μας πρωτοστατεί σε ευρωπαϊκό επίπεδο με την ενεργή συμμετοχή της σε μια μεγάλη μελέτη 10 χωρών με τίτλο: «Προληπτική φαρμακογονιδιωματική ανάλυση για την πρόληψη ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων» (PREemptive Pharmacogenomic testing for Preventing Adverse drug REactions- PREPARE) που χρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή με 15 εκατ. ευρώ. Πρόκειται για την πρώτη προοπτική μελέτη προληπτικής εφαρμογής της φαρμακογονιδιωματικής στην κλινική πράξη στην Ευρώπη και πραγματοποιήθηκε στα πλαίσια του προγράμματος Horizon 2020. Η μελέτη στην Ελλάδα επικεντρώθηκε σε ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές και συντονίστηκε από το Εργαστήριο του καθηγητή Πατρινού. «Η δική μας μελέτη επικεντρώθηκε σε 7 αντικαταθλιπτικά (σιταλοπράμη, εσιταλοπράμη, σερτραλίνη, παροξετίνη, βενλαφαξίνη, κλομιπραμίνη, αμιτρυπτιλίνη) και 3 αντιψυχωτικά φάρμακα (αλοπεριδόλη, αριπιπραζόλη και ζουκλοπενθιξόλη)», διευκρινίζει ο ίδιος.
Εξοικονόμηση χρημάτων
Ο καθηγητής Πατρινός, επικαλούμενος στοιχεία από τις ΗΠΑ (καθώς δεν υπάρχουν ελληνικά) αναφέρει πως 3 στους 5 Αμερικανούς ηλικίας 20 ετών και άνω λαμβάνουν συνταγογραφούμενα φάρμακα κάθε μήνα, ενώ 2,2 εκατομμύρια ασθενείς καταλήγουν ετησίως στο νοσοκομείο εξαιτίας παρενεργειών (ποσοστό 6% επί του συνόλου των νοσηλειών), από τους οποίους πεθαίνουν περίπου 100.000. Υπολογίζεται ότι το 20% των ασθενών θα βιώσουν τουλάχιστον μια ανεπιθύμητη αντίδραση φαρμάκου στη διάρκεια της ζωής τους, η οποία μπορεί να είναι αιτία έως και του 30% όλων των εισαγωγών στο νοσοκομείο. Συχνά σοβαρές παρενέργειες δεν σχετίζονται με τη δόση του φαρμάκου. Η τοξικότητα των φαρμάκων αποτελεί την πέμπτη αιτία θανάτου στις ΗΠΑ με πάνω από 2.000.000 άτομα ετησίως να λαμβάνουν αναποτελεσματικές ή επιβλαβείς γι’ αυτούς θεραπείες, γεγονός που κοστίζει $136 δισεκατομμύρια στο αμερικανικό σύστημα υγείας ετησίως.
Η έκθεση που δημοσιεύθηκε από το Βασιλικό Κολλέγιο Ιατρών (RCP) και τη Βρετανική Φαρμακολογική Εταιρεία καταλήγει στο συμπέρασμα ότι οι φαρμακογενετικές αναλύσεις θα μπορούσαν να εξοικονομήσουν μέχρι και 530 εκατομμύρια λίρες ετησίως στα εθνικά συστήματα υγείας μέσω της μείωσης του ετήσιου κόστους των εισαγωγών στα νοσοκομεία εξαιτίας των παρενεργειών φαρμάκων.
Σε καιρό πανδημίας, με τουλάχιστον το 30% του παγκόσμιου πληθυσμού να πλήττεται από ένα ευρύ φάσμα ψυχικών διαταραχών, το προσωπικό, κοινωνικό και οικονομικό κόστος είναι τεράστιο. Σύμφωνα με εκτιμήσεις το κόστος διαχείρισης της ψυχικής υγείας αναμένεται να ανέλθει σε 6 τρισεκατομμύρια δολάρια ΗΠΑ μέχρι το 2030, ποσό που αντιπροσωπεύει δαπάνες για θεραπεία και κόστος εξαιτίας της απώλειας της παραγωγικότητας.
Ωστόσο, υπάρχουν ακόμα εμπόδια στην εφαρμογή της φαρμακογονιδιωματικής στην κλινική πράξη, όπως για παράδειγμα, το θέμα της εκπαίδευσης και της κατάρτισης των επαγγελματιών υγείας. «Υπάρχει ανάγκη να αυξηθεί η κατανόηση και η γνώση της φαρμακογονιδιωματικής στην κλινική κοινότητα στο σύνολό της, η οποία περιλαμβάνει όχι μόνο γιατρούς, αλλά φαρμακοποιούς και νοσηλευτές, έτσι ώστε να μπορούν αρχικά να κατανοούν την σημαντικότητα αυτής της επιπλέον φαρμακογονιδιωματικής πληροφορίας, αλλά και να μπορούν να εξηγούν τα αποτελέσματα στους ασθενείς και στους φροντιστές τους», λέει ο κ. Πατρινός.
Στην Ελλάδα, είναι ίσως δυσκολότερο, δεδομένου του ότι δεν υπάρχει ηλεκτρονικός φάκελος ασθενών, με αποτέλεσμα, όταν χορηγείται στον ασθενή ένα φάρμακο που χρειάζεται ρύθμιση στην δόση του, ο ιατρός να μην γνωρίζει μέσω του συστήματος τη σχετική φαρμακογονιδιωματική πληροφορία του συγκεκριμένου ασθενή.
Σε μια περίοδο όπου παρατηρούνται ελλείψεις φαρμάκων παγκοσμίως, η φαρμακογονιδιωματική μπορεί να συμβάλει θετικά. Με αυτόν τον τρόπο το σύστημα υγείας μπορεί να αποφύγει την περιττή συνταγογράφηση φαρμακοθεραπειών, που βάσει του γενετικού υπόβαθρου του ασθενούς, είτε είναι αναποτελεσματικές, είτε προκαλούν παρενέργειες.
