Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι ο αποκλεισμός ορισμένων υποδοχέων ακετυλοχολίνης (ενός από τους κεντρικούς νευροδιαβιβαστές του εγκεφάλου που παίζει ρόλο σε πολλές σημαντικές λειτουργίες) στην περιοχή της πλευρικής ηνίας (Lateral habenula (LHb) που είναι μία περιοχή στον εγκέφαλο η οποία σχετίζεται με την ανταμοιβή σε μία συγκεκριμένη συμπεριφορά, μειώνει τις αντιστάσεις των εθισμένων αρουραίων στην κοκαΐνη, κάνοντάς τους να την αναζητούν απεγνωσμένα.
Αυτά τα ευρήματα αναδεικνύουν έναν νέο ρόλο για αυτούς τους υποδοχείς υποδεικνύοντας έναν μελλοντικό στόχο για την ανάπτυξη θεραπειών για τη διαταραχή χρήσης κοκαΐνης. Η διαταραχή χρήσης κοκαΐνης είναι μια από τις πιο διαδεδομένες διαταραχές χρήσης ουσιών με εκτιμώμενο επιπολασμό 2% μεταξύ των νέων ευρωπαίων ενηλίκων, αποτελώντας τον τρίτο πιο συχνό λόγο πρόσβασης σε προγράμματα θεραπείας κατάχρησης ουσιών στην Ευρώπη (EMCDDA, 2019). Η χρήση κοκαΐνης είναι ιδιαίτερα ανθεκτική στη συμπεριφορική και φαρμακολογική θεραπεία καθώς τα ποσοστά υποτροπής μετά από ένα τυπικό πρόγραμμα θεραπείας φτάνουν συχνά το 75%, δυο μήνες μετά την έξοδο από το πρόγραμμα.
Γενικά, επί του παρόντος δεν υπάρχουν εγκεκριμένα φάρμακα για τη θεραπεία της και η ανάπτυξη ασφαλών και αποτελεσματικών φαρμάκων που βοηθούν στην αντιμετώπιση των εθισμών στην κοκαΐνη και σε άλλα διεγερτικά κρίνεται ζωτικής σημασίας για τη διεύρυνση των επιλογών που προσφέρονται σε άτομα που αναζητούν θεραπεία, αλλά και διατήρηση της ανάρρωσης.
«Θα μπορούσαμε να σώσουμε ζωές από υπερβολική δόση κοκαΐνης»
«Προσθέτοντας αυτό εργαλείο κλινικής φροντίδας στα φάρμακα για τη θεραπεία της διαταραχής χρήσης οπιοειδών, θα μπορούσαμε να σώσουμε ζωές από υπερβολική δόση κοκαΐνης και να βελτιώσουμε δραστικά την υγεία και την ποιότητα ζωής των χρηστών», λέει η Nora Volkow, M.D, η διευθύντρια του National Institute on Drug Abuse (NIDA), που αποτελεί τμήμα του National Institutes of Health, U.S. Department of Health and Human Services, NIDA.
Οι ερευνητές του εθισμού ενδιαφέρονται ιδιαίτερα για την περιοχή της πλευρικής ηνίας (Lateral habenula (LHb) ως στόχου για μελλοντική ανάπτυξη θεραπείας λόγω της διεπαφής μεταξύ των περιοχών του εγκεφάλου που εμπλέκονται με γνωστικές λειτουργίες, αλλά και με μηχανισμούς όπως της ανταμοιβής.
Και ενώ προηγούμενη εργασία ανέδειξε τη σημασία της περιοχής LHb και του υποδοχέα της ακετυλοχολίνης στην παρορμητική αναζήτηση κοκαΐνης, έρχεται τώρα η νέα μελέτη για να περιγράψει τους κυτταρικούς μηχανισμούς μέσω των οποίων οι νευρώνες της LHb ρυθμίζουν αυτή τη συμπεριφορά. Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ένα μοντέλο συμπεριφοράς που ονομάζεται μοντέλο Go/NoGo σε αρουραίους. Σε αυτό το μοντέλο, οι αρουραίοι εκπαιδεύτηκαν να χορηγούν στον εαυτό τους μόνοι τους κοκαΐνη. Ακολούθησε ειδική εκπαίδευση όπου η κοκαΐνη ήταν διαθέσιμη μόνο όταν τα φώτα ήταν αναμμένα (Go) και όχι σβηστά (NoGo). Τα ζώα έμαθαν γρήγορα να μην αναζητούν την κοκαΐνη όταν εκείνη δεν ήταν διαθέσιμη.
Αξιολόγηση της συμπεριφοράς της LHb
Στη συνέχεια, οι ερευνητές στράφηκαν στην LHb, για να αξιολογήσουν τη συμπεριφορά της όταν οι αρουραίοι συγκρατούσαν τις παρορμήσεις τους και βρήκαν ότι η επιθυμία για κοκαΐνη αυξανόταν με τον αποκλεισμό ενός συγκεκριμένου τύπου μουσκαρινικού (παίρνει το όνομά του από μια χημική ουσία που προσκολλάται επιλεκτικά σε αυτόν τον υποδοχέα, τη μουσκαρίνη) υποδοχέα ακετυλοχολίνης, γνωστού ως M2Rs, με ένα πειραματικό φάρμακο που ονομάζεται AFDX-116 .
Έτσι, όταν μπλοκαρίστηκαν οι υποδοχείς M2R στην περιοχή LHb, τα τρωκτικά έψαχναν απεγνωσμένα για κοκαΐνη ακόμη και όταν αυτή δεν υπήρχε (η συνθήκη «NoGo»), παρά την εκπαίδευση. Αυτό δείχνει ότι η αύξηση της λειτουργίας LHb- M2R μπορεί να αντιπροσωπεύει έναν πιθανό στόχο για τη θεραπεία διαταραχών παρορμητικής αναζήτησης ναρκωτικών και χρήσης ουσιών.
Οι ερευνητές μελέτησαν επίσης τους κυτταρικούς μηχανισμούς με τους οποίους οι υποδοχείς M2Rs μεταβάλλουν τη νευρωνική δραστηριότητα της περιοχής LHb μετρώντας τις αλλαγές στην ηλεκτρική δραστηριότητα αυτών των νευρώνων ως απόκριση σε φάρμακα που μοιάζουν με ακετυλοχολίνη και διαπίστωσαν μια αύξηση στην επιθυμία για κοκαΐνη.
«Ενώ τα άμεσα αποτελέσματα αυτής της μελέτης σχετίζονται με την παρορμητική αναζήτηση κοκαΐνης, η παρορμητικότητα σχετίζεται και με ψυχιατρικές καταστάσεις όπως η ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή. Οι μελλοντικές μας μελέτες θα διερευνήσουν τη σχέση μεταξύ της δραστηριότητας της LHb και της παρορμητικής συμπεριφοράς που σχετίζεται και με άλλα ναρκωτικά όπως η κάνναβη και οπιοειδή όπως η ηρωίνη», δήλωσε ο Carl Lupica, Ph.D., επικεφαλής στο Τμήμα Έρευνας Ηλεκτροφυσιολογίας του Κλάδου Υπολογιστικών και Συστημάτων Νευροεπιστήμης του NIDA.
Σημαντικές προκλήσεις
Αν και η στόχευση των υποδοχέων M2Rs είναι πολλά υποσχόμενη, προκύπτουν σημαντικές προκλήσεις επειδή το μουσκαρινικό σύστημα ακετυλοχολίνης εμπλέκεται σε όλα, από τη ρύθμιση του καρδιακού ρυθμού, τις ασθένειες του κινητικού συστήματος, ή τον έλεγχο της αγγειοδιαστολής.
Αυτοί οι υποδοχείς βρίσκονται επίσης σε όλο το σώμα και σε πολλές περιοχές του εγκεφάλου. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για την ανάπτυξη τρόπων στόχευσης των M2R στη LHb χωρίς να προκαλείται ένας σωρός παρενεργειών. Για αυτό τώρα οι ερευνητές προσπαθούν να προσδιορίσουν την προέλευση της ακετυλοχολίνης που απελευθερώνεται στην LHb στον εγκέφαλο.
Η μελέτη δημοσιεύτηκε στο Journal of Neuroscience και υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο για την Κατάχρηση Ναρκωτικών (NIDA).
Πηγή: CI Wolfe, et al. Muscarinic Acetylcholine M2 Receptors Regulate Lateral Habenula Neuron Activity and Control Cocaine Seeking Behavior(link is external). The Journal of Neuroscience. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0645-22.2022.
