Η πρόσφατη ανακοίνωση μιας ερευνητικής ομάδας ότι κατάφερε να πραγματοποιήσει εξαιρετικά ακριβείς γενετικές αλλαγές σε ανθρώπινα έμβρυα χρησιμοποιώντας τη μέθοδο της επεξεργασίας βάσεων (base editing) προκάλεσε ταυτόχρονα ενθουσιασμό και ανησυχία, φέρνοντας στο νου την περίπτωση του Κινέζου επιστήμονα το 2018.
Για ορισμένους επιστήμονες, πρόκειται για ένα σημαντικό βήμα προς τη θεραπεία κληρονομικών ασθενειών πριν ακόμη γεννηθεί ένα παιδί.
Για άλλους, αποτελεί ακόμη ένα βήμα προς μια εποχή όπου η γενετική παρέμβαση θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί όχι μόνο για θεραπεία, αλλά και για την ενίσχυση ή τη βελτίωση ανθρώπινων χαρακτηριστικών.
Η μελέτη με επικεφαλής τον αναπτυξιακό κυτταρικό βιολόγο Dieter Egli, Αναπληρωτή Καθηγητή Γενετικής του Πανεπιστημίου Columbia στη Νέα Υόρκη δημοσιεύθηκε πρόσφατα στην πλατφόρμα bioRxiv.
Τα αποτελέσματα δεν έχουν ακόμη αξιολογηθεί από κριτές σε διεθνές περιοδικό, ωστόσο προσέλκυσαν αμέσως το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας και του κοινού, μέσω της εφημερίδας New York Times.
Η σημασία της έρευνας δεν βρίσκεται μόνο στο γεγονός ότι πραγματοποιήθηκε πειραματική γονιδιακή επεξεργασία σε ανθρώπινα έμβρυα, αλλά κυρίως στον τρόπο με τον οποίο έγινε.
Προηγούμενες μελέτες είχαν δείξει ότι η χρήση των πρώτων εργαλείων γονιδιακής επεξεργασίας σε έμβρυα μπορούσε να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας ολόκληρων χρωμοσωμάτων, για αυτό και κρίθηκε πρακτικά ακατάλληλη.
«Τώρα οι τεχνολογίες γονιδιακής επεξεργασίας εισέρχονται σε μια νέα φάση, όπου το ζητούμενο δεν είναι πλέον μόνο η δυνατότητα τροποποίησης του γονιδιώματος, αλλά η ακρίβεια και η προβλεψιμότητα με την οποία αυτή πραγματοποιείται. Η μετάβαση από τα κλασικά συστήματα CRISPR σε νεότερες προσεγγίσεις, όπως το base editing, αντανακλά ακριβώς αυτή την προσπάθεια βελτίωσης της εξειδίκευσης και του περιορισμού των ανεπιθύμητων γενετικών μεταβολών», σχολιάζει η Μαρία Γαζούλη, Καθηγήτρια Βιολογίας-Γενετικής-Νανοϊατρικής, στην Ιατρική Σχολή του ΕΚΠΑ και Εθνική Εκπρόσωπος στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων και ειδικότερα στην επιτροπή Προηγμένων Θεραπειών.
Προσεκτική αλλαγή ή απερίσκεπτη παρέμβαση;
Για κάποιους επιστήμονες η νέα εργασία αντιπροσωπεύει μια ουσιαστική αλλαγή στον τρόπο με τον οποίο αντιμετωπίζεται το πεδίο της γονιδιακής επεξεργασίας εμβρύων.
Κάποιοι άλλοι εκτιμούν ότι η συγκεκριμένη προσπάθεια θα καταγραφεί θετικά στην ιστορία, ως η πιο προσεκτική, λιγότερο απερίσκεπτη και πιο ηθικά θεμελιωμένη σε σχέση με προηγούμενες απόπειρες.
Σε αντίθεση με το κλασικό CRISPR, το base editing, αντί να κόβει και τις δύο αλυσίδες του DNA, επιτρέπει την πραγματοποίηση εξαιρετικά στοχευμένων αλλαγών σε ένα μόνο «γράμμα» του γενετικού κώδικα, μειώνοντας σημαντικά τον κίνδυνο μεγάλων και ανεπιθύμητων γενετικών μεταβολών.
Παρότι ούτε το base editing είναι απολύτως απαλλαγμένο από σφάλματα ή απρόβλεπτες μεταλλαγές, θεωρείται πολύ πιο ακριβές και αξιόπιστο από τα πρώτα εργαλεία που βασίζονταν αποκλειστικά στο CRISPR-Cas9.
Η ομάδα του Egli εφάρμοσε τη μέθοδο σε ανθρώπινα έμβρυα πολύ πρώιμου σταδίου ανάπτυξης και στόχευσε τρία γονίδια. Το πρώτο ήταν το PCSK9, ένα γονίδιο που παίζει καθοριστικό ρόλο στη ρύθμιση της LDL χοληστερόλης, της λεγόμενης «κακής» χοληστερόλης και το οποίο αποτελεί ήδη στόχο φαρμακευτικών θεραπειών που χρησιμοποιούνται για τη μείωση του κινδύνου εμφραγμάτων και εγκεφαλικών επεισοδίων.
Εκεί οι ερευνητές άλλαξαν συγκεκριμένα το «γράμμα» Α σε G σε ένα ακριβές σημείο του γονιδιώματος, με αποτέλεσμα την απενεργοποίηση του γονιδίου.
Είναι αξιοσημείωτο ότι στη φύση υπάρχουν ήδη παραλλαγές του PCSK9 που το απενεργοποιούν με παρόμοιο τρόπο και έχουν συσχετιστεί με σημαντικά μειωμένο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου.
Τα άλλα δύο γονίδια που επεξεργάστηκε η ομάδα ήταν τα HBG1 και HBG2, τα οποία συμμετέχουν στην παραγωγή της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης. Και στις δύο περιπτώσεις πραγματοποιήθηκε η ίδια βασική αλλαγή A σε G, με στόχο να αναπαραχθεί μια φυσική μεταλλαγή που αυξάνει την παραγωγή μιας προστατευτικής μορφής αιμοσφαιρίνης.
Η συγκεκριμένη μορφή έχει αποδειχθεί ότι μπορεί να μειώσει σημαντικά τη βαρύτητα ασθενειών όπως η δρεπανοκυτταρική αναιμία και η β-θαλασσαιμία που επηρεάζουν εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως.
«Από επιστημονικής πλευράς, είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρον το ότι οι ερευνητές επέλεξαν να αναπαραγάγουν γενετικές παραλλαγές οι οποίες υπάρχουν ήδη στη φύση και των οποίων η βιολογική επίδραση είναι γνωστή. Πρόκειται για μια πιο ορθολογική προσέγγιση, καθώς αξιοποιεί γνώσεις που έχουν ήδη προκύψει από τη μελέτη της ανθρώπινης γενετικής ποικιλομορφίας και της συσχέτισής της με συγκεκριμένα χαρακτηριστικά ή νοσήματα», λέει η κα. Γαζούλη.
Η κλινική εφαρμογή απέχει
Παρά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα, παρατηρήθηκαν και σοβαρά προβλήματα όπως ο μωσαϊκισμός. Σε αρκετά έμβρυα, ορισμένα κύτταρα υιοθέτησαν τη γενετική αλλαγή ενώ άλλα διατήρησαν την αρχική αλληλουχία DNA. Αυτό σημαίνει ότι η τροποποίηση δεν πραγματοποιήθηκε ομοιόμορφα σε όλα τα κύτταρα του αναπτυσσόμενου εμβρύου.
Ο μωσαϊκισμός αποτελεί ένα από τα μεγαλύτερα εμπόδια στην κλινική αξιοποίηση της τεχνολογίας, καθώς μπορεί να οδηγήσει σε απρόβλεπτα αποτελέσματα κατά την ανάπτυξη του οργανισμού.
«Η ασφάλεια εξακολουθεί να αποτελεί το βασικό ζητούμενο. Αν και το base editing θεωρείται πιο ακριβές από τις προηγούμενες τεχνολογίες γονιδιακής επεξεργασίας, δεν αποκλείεται η εμφάνιση ανεπιθύμητων γενετικών μεταβολών ή άλλων βιολογικών επιδράσεων που δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητές. Επιπλέον, φαινόμενα όπως ο μωσαϊκισμός καταδεικνύουν ότι η επίτευξη μιας γενετικής τροποποίησης δεν συνεπάγεται απαραίτητα την ομοιόμορφη ενσωμάτωσή της σε όλα τα κύτταρα του εμβρύου», προσθέτει η Καθηγήτρια.
Η έρευνα της ομάδας του Egli πυροδότησε και έντονους βιοηθικούς προβληματισμούς παγκοσμίως, που επικεντρώνονται αφενός σε τεχνικά ζητήματα, όπως ο μωσαϊκισμός, η ανεπιθύμητη εμφάνιση μεταλλαγών σε μη στοχευμένα γονίδια και οι πιθανές μακροπρόθεσμες παρενέργειες στην υγεία των επόμενων γενεών, και αφετέρου σε συνέπειες «ολισθηρής πλαγιάς», όπως η κατά παραγγελία ευγονική, η ανεξέλεγκτη εμπορευματοποίηση και η ανισότητα στις γενετικές υπηρεσίες υγείας.
«Ιδιαίτερα προβληματική ήταν η δήλωση του Egli ότι η δουλειά του ως επιστήμονας είναι να ανακαλύπτει δεδομένα και μετά να αφήνει την κοινωνία να αποφασίσει για την χρήση τους. Η στάση αυτή δέχθηκε έντονη κριτική, καθώς από την εποχή του ναζιστή γιατρού Mengele είναι σαφές ότι δεν υφίσταται αξιολογικά ουδέτερη επιστήμη και ότι η έναρξη αμφιλεγόμενων πειραμάτων αποτελεί ήδη μια συνειδητή ηθική απόφαση. Οι επιστήμονες έχουν ευθύνη να τηρούν τις βιοηθικές αρχές, εξισορροπώντας την επιστημονική πρόοδο με την αποφυγή των κινδύνων βλάβης των ανθρώπων και του περιβάλλοντος», σχολιάζει ο Χρήστος Γιαπιτζάκης, Αναπληρωτής Καθηγητής Γενετικής της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ, Αντιπρόεδρος του Ινστιτούτου Υγείας του Παιδιού και Πρόεδρος της Επιτροπής Βιοηθικής του Ινστιτούτου.
Ο Egli υποστηρίζει ότι μετά την ολοκλήρωση των πειραμάτων που περιγράφονται στην πρώιμη δημοσίευση, η ομάδα του έχει ήδη βελτιώσει τις διαδικασίες της και έχει καταφέρει να μειώσει σημαντικά το πρόβλημα του μωσαϊκισμού.
Ωστόσο, συμφωνεί στο ότι η τεχνολογία δεν είναι ακόμη έτοιμη για χρήση σε κλινικό περιβάλλον.
Μπορούν να προβλεφθούν οι συνέπειες της παρέμβασης;
Ένα επιπλέον ζήτημα αφορά το mRNA που χρησιμοποιήθηκε για την πειραματική μεταφορά του γενετικού εργαλείου στα κύτταρα των εμβρύων.
Σύμφωνα με τα ευρήματα, το συγκεκριμένο μόριο προκάλεσε διακοπή της κυτταρικής διαίρεσης σε ορισμένες περιπτώσεις.
Όπως παραδέχεται ο Egli, οι επεξεργαστές βάσεων (base editors) μπορούν να έχουν επιβλαβείς επιδράσεις στα έμβρυα και δεν υπάρχει κανένας λόγος να χρησιμοποιηθούν κλινικά προτού κατανοηθούν πλήρως οι συνέπειές τους.
Κατά την εκτίμησή του, με τη σημερινή τους μορφή δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε ανθρώπους και αυτό είναι απολύτως ξεκάθαρο.
«Η μεγαλύτερη πρόκληση σήμερα δεν είναι αν μπορούμε να τροποποιήσουμε με ακρίβεια ένα γονίδιο, αλλά αν μπορούμε να προβλέψουμε με βεβαιότητα όλες τις βιολογικές συνέπειες αυτής της παρέμβασης. Για τον λόγο αυτό, η συγκεκριμένη μελέτη θα πρέπει να θεωρηθεί πρωτίστως ως ένα σημαντικό ερευνητικό επίτευγμα που διευρύνει τις γνώσεις μας σχετικά με τις δυνατότητες και τους περιορισμούς των νέων τεχνολογιών γονιδιακής επεξεργασίας και όχι ως ένδειξη ότι η τεχνολογία είναι ήδη έτοιμη για κλινική εφαρμογή», αναφέρει η Καθηγήτρια Γαζούλη.
Παρόλα αυτά, αρκετοί επιστήμονες ανησυχούν ότι η ίδια η δημοσίευση θα μπορούσε να λειτουργήσει ως καταλύτης για πρόωρες εφαρμογές.
Ο βιοηθικός Hank Greely από το Πανεπιστήμιο Stanford, προειδοποιεί, σύμφωνα με το Nature, ότι εύπορα άτομα ή ιδιωτικοί φορείς μπορεί να θεωρήσουν τη μελέτη ως αφετηρία για πειράματα γενετικής τροποποίησης εμβρύων.
Κάποιος θα μπορούσε θεωρητικά να ξεκινήσει τέτοιες παρεμβάσεις πολύ πριν η επιστήμη είναι έτοιμη να τις υποστηρίξει με ασφάλεια και να γεννηθούν παιδιά με σοβαρά προβλήματα υγείας.
Άλλοι ερευνητές αμφισβητούν ακόμη και τη χρησιμότητα της γονιδιακής επεξεργασίας εμβρύων για θεραπευτικούς σκοπούς, υπενθυμίζοντας ότι ήδη σήμερα η εξωσωματική γονιμοποίηση σε συνδυασμό με τον προεμφυτευτικό γενετικό έλεγχο επιτρέπει σε πολλά ζευγάρια να αποφεύγουν τη μετάδοση γενετικών ασθενειών στους απογόνους τους.
Κατά την άποψή τους, η πραγματική επίδραση τέτοιων ερευνών θα είναι να ενισχύσουν ένα ταχέως αναπτυσσόμενο κίνημα που προωθεί την επεξεργασία εμβρύων με σκοπό την ευγονική «βελτίωση» των μελλοντικών παιδιών και όχι τη θεραπεία ασθενειών.
Εδώ ακριβώς συναντώνται η επιστήμη, η πολιτική και η βιοηθική. Η δυνατότητα διόρθωσης μεταλλαγών που προκαλούν σοβαρές κληρονομικές παθήσεις θεωρείται από πολλούς ένα από τα πιο ελπιδοφόρα οράματα της γονιδιακής ιατρικής.
Ταυτόχρονα, όμως, η ίδια τεχνολογία θα μπορούσε θεωρητικά να χρησιμοποιηθεί για την επιλογή ή την ενίσχυση χαρακτηριστικών που δεν σχετίζονται με ασθένειες, όπως η φυσική απόδοση, η εξωτερική εμφάνιση ή ακόμη και οι γνωστικές ικανότητες.
«Εάν εξετάσουμε την περίπτωση της έρευνας επεξεργασίας βάσεων σε ανθρώπινα έμβρυα με την βασικότερη βιοηθική προσέγγιση της ιατρικής πρακτικής, αυτή της ωφέλειας έναντι της βλάβης, τότε το δίλημμα απλουστεύεται.
Η ωφελιμιστική προσέγγιση βασίζεται στην αρχή της μεγαλύτερης δυνατής ευτυχίας (ψυχοσωματικής υγείας) για τον μεγαλύτερο δυνατό αριθμό ανθρώπων. Με απλά λόγια, η ηθική αξία της έρευνας του Egli εξαρτάται από τη διαχείρισή της και τις συνέπειές της. Θα είναι ηθική, εάν εφαρμοσθεί με αυστηρούς κανόνες ασφαλείας, αποκλειστικά για την εξάλειψη σοβαρών ασθενειών και πρόσβαση σε όλους μετά από συναίνεση. Θα είναι ανήθικη, εάν βγει βιαστικά στην αγορά για οικονομικό κέρδος ορισμένων, προκαλέσει ιατρικές παρενέργειες ή διευρύνει τις κοινωνικές ανισότητες», επισημαίνει ο Καθηγητής Γιαπιτζάκης.
Η έρευνα του Egli δεν φέρνει τον κόσμο πιο κοντά σε αυτά τα σενάρια από τεχνική άποψη, καθώς η τεχνολογία εξακολουθεί να αντιμετωπίζει σοβαρά προβλήματα ασφάλειας.
Ωστόσο, υπενθυμίζει ότι το ερώτημα δεν είναι πλέον αν η γονιδιακή επεξεργασία εμβρύων είναι τεχνικά εφικτή, αλλά πότε, με ποιους κανόνες και για ποιους σκοπούς θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί.
