Η γονιδιακή θεραπεία θεωρείται εδώ και χρόνια μία από τις πιο ελπιδοφόρες θεραπευτικές παρεμβάσεις γιατί δίνει την υπόσχεση ότι μπορεί να διορθώσει γενετικά ελαττώματα απευθείας στη ρίζα τους.
Όμως μια νέα περίπτωση που παρουσιάστηκε στο ετήσιο συνέδριο της American Society of Gene & Cell Therapy και δημοσιεύτηκε ταυτόχρονα στο The New England Journal of Medicine υπενθυμίζει ότι ακόμη και οι πιο εξελιγμένες βιοτεχνολογίες κρύβουν κινδύνους που δεν έχουν πλήρως χαρτογραφηθεί.
Ένα αγόρι που έλαβε γονιδιακή θεραπεία σε ηλικία μόλις 13 μηνών εμφάνισε χρόνια αργότερα όγκο στον εγκέφαλο, αφού ο ιός που χρησιμοποιήθηκε ως όχημα για τη μεταφορά του θεραπευτικού γονιδίου στα κύτταρα του παιδιού ενσωμάτωσε τμήμα του γενετικού του υλικού απευθείας στο DNA του αγοριού.
Ο όγκος αφαιρέθηκε με επιτυχία και το παιδί σήμερα βρίσκεται σε πολύ καλή κατάσταση, ωστόσο η περίπτωση φαίνεται να είναι η πρώτη στην οποία γονιδιακή θεραπεία που χορηγήθηκε απευθείας στο σώμα συνδέεται με ανάπτυξη καρκίνου.
Οι ειδικοί συνιστούν ψυχραιμία
Οι ερευνητές επιμένουν ότι το περιστατικό δεν πρέπει να προκαλέσει πανικό γύρω από τις θεραπείες που βασίζονται σε AAV, δηλαδή σε αδενο-σχετιζόμενους ιούς-«οχήματα» μεταφοράς γονιδίων. Χιλιάδες ασθενείς έχουν ήδη λάβει τέτοιες θεραπείες παγκοσμίως και μέχρι σήμερα θεωρούνται σημαντικά ασφαλέστερες από παλαιότερες προσεγγίσεις. Για αυτό χρειάζεται προσοχή στο πως κοινοποιούνται τέτοιου είδους μεμονωμένα περιστατικά.
«Σίγουρα κλονίζεται η δημόσια εμπιστοσύνη, ιδιαίτερα όταν πρόκειται για νέες και πολύπλοκες τεχνολογίες όπως η γονιδιακή θεραπεία. Είναι φυσιολογικό να δημιουργείται ανησυχία όταν ένα σπάνιο αλλά σοβαρό συμβάν συνδέεται με μια θεραπεία υψηλής τεχνολογίας. Γι’ αυτό είναι κρίσιμη όχι μόνο η επιστημονική διαφάνεια, αλλά και η σωστή ενημέρωση των πολιτών. Ο κόσμος χρειάζεται σαφή και ισορροπημένη πληροφόρηση. Ούτε να παρουσιάζονται οι γονιδιακές θεραπείες ως “θαύμα” χωρίς κινδύνους, ούτε να δημιουργείται πανικός από μεμονωμένα περιστατικά. Άλλωστε, όλες οι ιατρικές θεραπείες συνοδεύονται από πιθανούς κινδύνους και ανεπιθύμητες ενέργειες. Αυτό όμως δεν σημαίνει ότι πρέπει να αντιμετωπίζονται με φόβο ή καχυποψία. Το σημαντικό είναι τα σπάνια περιστατικά να αξιολογούνται με επιστημονικά δεδομένα και ψυχραιμία, χωρίς υπεραπλουστεύσεις ή αβάσιμες ερμηνείες. Η πρόοδος της ιατρικής βασίζεται ακριβώς στη συνεχή παρακολούθηση, στη διαφάνεια και στη διαρκή βελτίωση της ασφάλειας των θεραπειών», σχολιάζει στο Dnews η Καθηγήτρια Βιολογίας/Γενετικής – Νανοϊατρικής, στην Ιατρική Σχολή του ΕΚΠΑ και Εθνική Εκπρόσωπος στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) στην επιτροπή Προηγμένων Θεραπειών, Μαρία Γαζούλη.
Όπως λέει η ίδια, αυτή η σπάνια περίπτωση δεν φαίνεται να ανατρέπει συνολικά την αντίληψη ότι οι AAV φορείς είναι από τις πιο ασφαλείς πλατφόρμες γονιδιακής θεραπείας. Αναδεικνύει όμως ότι η ασφάλειά τους δεν είναι απόλυτη και ότι υπάρχουν βιολογικοί περιορισμοί που ίσως είχαν υποτιμηθεί.
«Μέχρι σήμερα θεωρούσαμε ότι οι AAV σπάνια ενσωματώνονται στο ανθρώπινο γονιδίωμα, και άρα επιφέρουν μικρότερο ογκογόνο ρίσκο σε σχέση με παλαιότερους ιικούς φορείς. Τώρα επανέρχεται η συζήτηση για το κατά πόσο, υπό ορισμένες συνθήκες, μπορεί να παρατηρηθούν σπάνια αλλά σοβαρά συμβάντα όπως η ενεργοποίηση ογκογόνων μηχανισμών. Παρόλα αυτά, χρειάζεται μεγάλη προσοχή από τους επιστήμονες πριν εξαχθούν απόλυτα συμπεράσματα», επισημαίνει.
Όφελος μαζί με ρίσκο
Το παιδί γεννήθηκε με το σύνδρομο Hurler, γνωστό και ως MPS I, μια σπάνια γενετική πάθηση κατά την οποία συγκεκριμένα σάκχαρα συσσωρεύονται στον εγκέφαλο και προκαλούν σοβαρές νευρολογικές βλάβες. Η νόσος οφείλεται σε μεταλλαγή στο γονίδιο που παράγει το ένζυμο IDUA, το οποίο χρειάζονται τα κύτταρα για να διασπάσουν τα σάκχαρα.
Αρχικά οι γιατροί επιχείρησαν ανεπιτυχώς μεταμόσχευση μυελού των οστών, με στόχο να μεταφέρουν στον εγκέφαλο κύτταρα ικανά να παράγουν το ένζυμο. Στη συνέχεια το παιδί εντάχθηκε σε κλινική δοκιμή της εταιρείας Regenxbio. Ερευνητές στο Παιδιατρικό Νοσοκομείο της Φιλαδέλφειας εισήγαγαν βελόνα στο πίσω μέρος του κρανίου του και διοχέτευσαν στον εγκέφαλό του τρισεκατομμύρια αντίγραφα ενός AAV οχήματος του γονιδίου IDUA.
Αρχικά όλα έδειχναν πως η θεραπεία λειτουργούσε. Η γνωστική ανάπτυξη του παιδιού εξελισσόταν φυσιολογικά, χωρίς σημάδια νευρολογικής επιδείνωσης που χαρακτηρίζουν τη νόσο. Όμως στην ηλικία των πέντε ετών, ένας προγραμματισμένος απεικονιστικός έλεγχος αποκάλυψε έναν όγκο στον εγκέφαλο, περίπου στο μέγεθος καρυδιού.
Η Regenxbio ενημέρωσε τον FDA τον περασμένο Ιανουάριο και σταμάτησε τόσο τη συγκεκριμένη μελέτη, όσο και μια δεύτερη δοκιμή με παρόμοια προσέγγιση για συγγενή ασθένεια, μέχρι να διερευνηθεί πλήρως το περιστατικό.
Οκτώ μήνες μετά την αφαίρεση του όγκου, οι γιατροί αναφέρουν ότι το παιδί παρουσιάζει γνωστικές ικανότητες ανώτερες για την ηλικία του. Αν και παραμένει μικρόσωμο και αντιμετωπίζει ορισμένα προβλήματα στον σκελετό και στις αρθρώσεις του, η συνολική κλινική εικόνα του θεωρείται εξαιρετική. Το παιδί φοιτά στο νηπιαγωγείο και διαβάζει βιβλία.
«Πολλές φορές μια θεραπεία μπορεί ταυτόχρονα να προσφέρει σημαντικό όφελος και να συνοδεύεται από σοβαρούς κινδύνους. Οι δύο αυτές πραγματικότητες δεν αλληλοαναιρούνται. Εν προκειμένω, η γονιδιακή θεραπεία φαίνεται ότι βοήθησε ουσιαστικά τον ασθενή ως προς τη βασική νόσο, κάτι που πιθανότατα βελτίωσε την ποιότητα ή ακόμη και τη διάρκεια ζωής του. Ταυτόχρονα όμως, πιθανώς να συνέβαλε και στην εμφάνιση του όγκου. Αυτό δείχνει πόσο σύνθετες είναι οι βιολογικές παρεμβάσεις όταν “πειράζουμε” το γονιδίωμα. Στην ιατρική συχνά μιλάμε για ισορροπία οφέλους–κινδύνου. Ειδικά σε σοβαρά ή απειλητικά νοσήματα, μια θεραπεία μπορεί να θεωρείται επιτυχημένη ακόμη κι αν συνοδεύεται από σημαντικές επιπλοκές, εφόσον το συνολικό όφελος για τον ασθενή παραμένει μεγάλο. Το ίδιο συμβαίνει και στην ογκολογία, στις μεταμοσχεύσεις ή στις ανοσοθεραπείες. Το σημαντικό είναι να κατανοούμε καλύτερα αυτούς τους κινδύνους ώστε οι θεραπείες να γίνονται όλο και πιο ασφαλείς», σημειώνει η κα. Γαζούλη.
Tι ακριβώς συνέβη
Η σπάνια αυτή περίπτωση επαναφέρει τον αρχικό φόβο για τη γονιδιακή θεραπεία. Στις αρχές της δεκαετίας του 2000, αρκετοί ασθενείς με κληρονομικές ανοσολογικές παθήσεις εμφάνισαν καρκίνο μετά από ex vivo γονιδιακές θεραπείες, όπου τα κύτταρα του μυελού των οστών αφαιρούνταν, τροποποιούνταν γενετικά στο εργαστήριο και επανεισάγονταν στον οργανισμό. Εκείνες οι θεραπείες χρησιμοποιούσαν ιούς σχεδιασμένους να ενσωματώνουν το DNA τους στο γονιδίωμα των κυττάρων, κάτι που αύξανε τον κίνδυνο καρκινογένεσης.
Οι AAV θεωρήθηκαν ασφαλέστεροι επειδή συνήθως δεν ενσωματώνουν το DNA τους στο γονιδίωμα, αλλά το αφήνουν να αιωρείται ως ξεχωριστός γενετικός βρόχος μέσα στον πυρήνα του κυττάρου. Ωστόσο, πειράματα σε νεογέννητα ποντίκια έδειξαν ότι ενίοτε οι AAV μπορούν να ενσωματωθούν σε ηπατικά κύτταρα και να προκαλέσουν καρκίνο, ενώ ανάλογα φαινόμενα παρατηρήθηκαν και σε σκύλους που έλαβαν ενδοφλέβια γονιδιακή θεραπεία.
Εν προκειμένω ο AAV πυροδότησε καρκίνο όταν ενσωμάτωσε τμήματα του γενετικού του φορτίου στο γονιδίωμα εγκεφαλικών κυττάρων του παιδιού. Μέρη του ιικού γενετικού υλικού ενεργοποίησαν ένα γονίδιο με την ονομασία PLAG1, το οποίο είναι γνωστό ότι μπορεί να προκαλέσει καρκίνο όταν μεταλλαχθεί ή ενεργοποιηθεί ανώμαλα.
Οι ερευνητές θεωρούν ότι στην περίπτωση του μικρού ασθενούς συνέβαλαν πολλοί παράγοντες. Ο συγκεκριμένος τύπος AAV είχε ιδιαίτερη προτίμηση στα κύτταρα που καλύπτουν τις κοιλίες του εγκεφάλου, ακριβώς στο σημείο όπου εμφανίστηκε ο όγκος. Το παιδί ήταν επίσης αρκετά μικρό ώστε αυτά τα κύτταρα να συνεχίζουν να διαιρούνται ενεργά. Επιπλέον, το θεραπευτικό γονίδιο συνοδευόταν από έναν πολύ ισχυρό υποκινητή, μια αλληλουχία DNA που ενισχύει την έκφραση του γονιδίου, ενώ το ανοσοποιητικό του σύστημα εξακολουθούσε να αναρρώνει από την προηγούμενη μεταμόσχευση μυελού και ίσως ήταν αδύναμο να εξαλείψει εγκαίρως τα πρώτα καρκινικά κύτταρα.
«Επιβεβαιώνεται η υπόθεση ότι η ασφάλεια ενός γονιδιακού φορέα δεν εξαρτάται μόνο από τον ίδιο τον φορέα, αλλά και από το βιολογικό περιβάλλον μέσα στο οποίο χρησιμοποιείται. Παράγοντες όπως η ηλικία του ασθενούς, ο τύπος των κυττάρων, η υποκείμενη νόσος, η φλεγμονή, ακόμη και η δόση της θεραπείας μπορούν να επηρεάσουν τη συμπεριφορά του φορέα μέσα στον οργανισμό. Δηλαδή ο ίδιος AAV μπορεί να λειτουργήσει διαφορετικά σε διαφορετικούς ιστούς ή ασθενείς. Αυτός είναι και ο λόγος που η σύγχρονη γονιδιακή θεραπεία κινείται όλο και περισσότερο προς πιο εξατομικευμένες και στοχευμένες προσεγγίσεις», διευκρινίζει η Ελληνίδα καθηγήτρια.
Υπάρχει λόγος να σταματήσουν οι γονιδιακές θεραπείες;
Οι ειδικοί επισημαίνουν ότι το ρίσκο για καρκίνο αναφερόταν εξαρχής στα έγγραφα συναίνεσης που υπέγραψαν οι γονείς και ότι χωρίς τη γονιδιακή θεραπεία το παιδί πιθανότατα θα είχε ήδη υποστεί σοβαρή εγκεφαλική βλάβη.
Η περίπτωση, λένε, υπογραμμίζει πόσο κρίσιμη είναι η λεπτομερής αξιολόγηση ρίσκου και οφέλους για κάθε ασθενή. Υποδεικνύει επίσης, πόσο σημαντικό είναι να παρακολουθούνται οι ασθενείς για πολλά χρόνια μετά τη θεραπεία, όχι μόνο όσοι συμμετέχουν σε κλινικές δοκιμές, αλλά και οι χιλιάδες άνθρωποι με ασθένειες όπως η νωτιαία μυϊκή ατροφία και η μυϊκή δυστροφία Duchenne, που λαμβάνουν ήδη εγκεκριμένες AAV θεραπείες.
«Προσωπικά δεν θα χαρακτήριζα το περιστατικό ως αποτυχία της γονιδιακής θεραπείας. Αντίθετα, ίσως είναι ένα παράδειγμα του γιατί η μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών είναι τόσο σημαντική. Η γονιδιακή θεραπεία είναι ένα πεδίο που εξελίσσεται πολύ γρήγορα και αφορά συχνά ασθενείς χωρίς πολλές εναλλακτικές επιλογές. Όταν εμφανίζεται ένα τόσο σπάνιο αλλά σοβαρό περιστατικό, είναι σημαντικό να διερευνηθεί και να συζητηθεί ανοιχτά από την επιστημονική κοινότητα. Και εδώ ακριβώς φαίνεται ότι τα συστήματα φαρμακοεπαγρύπνησης λειτουργούν. Στην επιστήμη, η ασφάλεια δεν σημαίνει εξάλειψη προβλημάτων. Σημαίνει ότι έχουμε τους μηχανισμούς να αναγνωρίζουμε έγκαιρα τους κινδύνους, να μαθαίνουμε από αυτούς και να βελτιώνουμε τις θεραπείες», αναφέρει η κα. Γαζούλη.
Η γονιδιακή θεραπεία εξακολουθεί να αποτελεί μία από τις μεγαλύτερες επαναστάσεις της βιοϊατρικής. Όμως η συγκεκριμένη περίπτωση λειτουργεί ως υπενθύμιση ότι όταν η ιατρική αρχίζει να επεμβαίνει απευθείας στον γενετικό κώδικα, ακόμη και τα πιο μικρά βιολογικά «λάθη» μπορεί να αποκτήσουν τεράστιες συνέπειες χρόνια αργότερα.
«Σήμερα μπορούμε να ανιχνεύσουμε μοριακά συμβάντα που πριν από λίγα χρόνια πιθανόν να περνούσαν απαρατήρητα. Άρα, σε έναν βαθμό, δεν σημαίνει απαραίτητα ότι οι θεραπείες έγιναν πιο επικίνδυνες, αλλά ότι πλέον έχουμε καλύτερα εργαλεία για να βλέπουμε κινδύνους που παλαιότερα δεν μπορούσαμε να τεκμηριώσουμε. Δεν συνεπάγεται αυτόματα ότι κάθε AAV θεραπεία ενέχει υψηλό ογκολογικό κίνδυνο. Άρα δεν μιλάμε για “κατάρρευση” του μοντέλου, αλλά για μετάβαση σε μια πιο ώριμη και προσεκτική προσέγγιση», λέει η καθηγήτρια.
Η ίδια εκτιμά πως η συγκεκριμένη περίπτωση πιθανότατα θα οδηγήσει σε ακόμη πιο αυστηρό σχεδιασμό των γονιδιακών θεραπειών, όχι απαραίτητα σε εγκατάλειψη των AAV φορέων. Η κατεύθυνση φαίνεται να είναι η ανάπτυξη πιο στοχευμένων και «ελεγχόμενων» συστημάτων χορήγησης.
«Πρακτικά, αναμένεται να δοθεί μεγαλύτερη έμφαση στην επιλογή χαμηλότερων δόσεων, στη χρήση φορέων με μεγαλύτερη ιστική εξειδίκευση και στην αποφυγή άσκοπης έκθεσης μη στοχευμένων κυττάρων. Παράλληλα, θα ενισχυθεί ο γενωμικός έλεγχος πριν και μετά τη θεραπεία, ώστε να εντοπίζονται έγκαιρα πιθανά συμβάντα ενσωμάτωσης ή κυτταρικής δυσλειτουργίας. Είναι επίσης πιθανό να επιταχυνθεί η ανάπτυξη νέων τεχνολογιών (μη ιικοί φορείς, συνθετικά νανοσωματίδια ή πιο ακριβή συστήματα gene editing) που ίσως μειώνουν περαιτέρω τον κίνδυνο τυχαίων γενετικών μεταβολών. Στην ουσία, σε καμιά περίπτωση δεν πρέπει να περάσει το μήνυμα ότι η γονιδιακή θεραπεία πρέπει να σταματήσει, αλλά ότι πρέπει να γίνει πιο ακριβής, πιο εξατομικευμένη και με πολύ αυστηρότερη μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών», προτείνει η Ελληνίδα επιστήμονας.
