Είχε γεννηθεί στη Νάπολη στις 29 Ιουνίου 1925 και αμέσως μετά την εγγραφή του στη Νομική Σχολή του πανεπιστημίου της μεγαλούπολης του ιταλικού νότου, έγινε μέλος του Ιταλικού Κομμουνιστικού Κόμματος. Είχε αναπτύξει αντιφασιστική δράση από το 1942.
Εξελέγη πρώτη φορά βουλευτής το 1953 και παρέμεινε μέλος της ιταλικής βουλής, με εξαίρεση μια μόνο νομοθετική περίοδο, μέχρι το 1996. Η γραμμή του, στο εσωτερικό του Ιταλικού Κομμουνιστικού Κόμματος, ήταν μετριοπαθής, ανοικτός στον διάλογο με τους σοσιαλιστές, τις προοδευτικές δυνάμεις του κέντρου, αλλά και με τις Ηνωμένες Πολιτείες. Το 1992 ο Τζόρτζιο Ναπολιτάνο εξελέγη πρόεδρος της ιταλικής βουλής, ενώ το 2005 ορίσθηκε από τον τότε πρόεδρο της Δημοκρατίας Κάρλο Ατζέλιο Τσάμπι ισόβιος γερουσιαστής.
Στις 10 Μαΐου 2006 εξελέγη πρόεδρος της Ιταλικής Δημοκρατίας και μετά τη λήξη της θητείας του, το 2013, λόγω αδυναμίας του κοινοβουλίου να συμφωνήσει στην επιλογή μιας νέας προσωπικότητας, ο Ναπολιτάνο δέχθηκε να επανακλεγεί για μια περιορισμένης διάρκειας θητεία. Παραιτήθηκε στις 14 Ιανουαρίου 2015 και στην προεδρία της Δημοκρατίας τον διαδέχθηκε ο Σέρτζιο Ματαρέλα.
Ως πρόεδρος της Δημοκρατίας κλήθηκε να διαχειριστεί κρίσιμες φάσεις της νεότερης ιταλικής ιστορίας, με κυριότερη την παραίτηση του Σίλβιο Μπερλουσκόνι από την πρωθυπουργία και τη διαδοχή του από τον τεχνοκράτη οικονομολόγο Μάριο Μόντι, το Νοέμβριο του 2011.
