Μια μη ορατή μάχη λαμβάνει χώρα συνέχεια μέσα στο σώμα μας, καθώς τα κύτταρα του ανοσοποιητικού μας συστήματος αποκρούουν διαρκώς τους εισβολείς. Το ανοσοποιητικό είναι ένα πολύπλοκο σύστημα κυττάρων και πρωτεϊνών που έχουν σχεδιαστεί για να μας προστατεύουν από επιβλαβή παθογόνα. Ένα από τα κεντρικά συστατικά του αμυντικού αυτού μηχανισμού είναι το ένζυμο κυκλική συνθάση GMP-AMP (cGAS), το οποίο λειτουργεί ως ακοίμητος φρουρός που όταν ανιχνεύει ξένο DNA, ξεκινά μια ανοσοαπόκριση.
Ωστόσο, το ανοσοποιητικό σύστημα απαιτεί ακριβή ρύθμιση για να αποτρέπει το cGAS από λάθος επιθέσεις στους ιστούς του ίδιου του σώματος, που προκαλούν αυτοάνοσες διαταραχές, οι οποίες επηρεάζουν τώρα περίπου το 10% του παγκόσμιου πληθυσμού.
Προηγούμενες μελέτες αποκάλυψαν εν μέρει πώς συμβαίνει αυτό. Κατά την κυτταροδιαίρεση (μίτωση) η πυρηνική μεμβράνη (που προστατεύει τον πυρήνα) διασπάται και το ένζυμο cGAS εισχωρεί με ταχύτητα μέσα στον πυρήνα. Εκεί, προσκολλάται στα νουκλεοσώματα (η βασική δομική μονάδα «πακεταρίσματος» του DNA) και καλύπτεται από μια άλλη πρωτεΐνη που ονομάζεται BAF.
Όλα αυτά διασφαλίζουν ότι το cGAS παραμένει ανενεργό και σταθερό στη θέση του και δεν αλληλεπιδρά κατά λάθος με το DNA του ίδιου του κυττάρου, διατηρώντας μια εκλεπτυσμένη ισορροπία μεταξύ της ετοιμότητας του ανοσοποιητικού και της προστασίας της ακεραιότητας του γονιδιώματος του κυττάρου. Το ερώτημα είναι πώς το συντονίζει αυτό το κύτταρο με τις υπόλοιπες καθημερινές του λειτουργίες;
Μια νέα μελέτη από την ομάδα του Andrea Ablasser στην Πολυτεχνική Σχολή της Λοζάνης (EPFL) που δημοσιεύτηκε στο Nature, ρίχνει φως στον τρόπο ρύθμισης του cGAS, ειδικά κατά τη διάρκεια της κρίσιμης φάσης της κυτταροδιαίρεσης.
Η ομάδα χρησιμοποίησε προηγμένες απεικονιστικές και μοριακές τεχνικές για να παρατηρήσει πώς το cGAS διασπάται επιλεκτικά στον πυρήνα αποφεύγοντας να ανταποκριθεί λανθασμένα στο DNA του ίδιου του κυττάρου. Οι ερευνητές βρήκαν ότι στη διαδικασία μεσολαβεί ένα σύμπλεγμα πρωτεΐνης γνωστό ως CRL5-SPSB3, το οποίο αναγνωρίζει ένα συγκεκριμένο μοτίβο στο ένζυμο cGAS και το επισημαίνει στον πυρήνα για καταστροφή. Συγκεκριμένα, το σύμπλεγμα CRL5–SPSB3 προσθέτει μια πρωτεΐνη που ονομάζεται ουβικιτίνη στο ένζυμο cGAS. Η ουβικιτίνη βρίσκεται παντού στα ευκαρυωτικά κύτταρα και μία από τις λειτουργίες της είναι να επισημαίνει άλλες πρωτεΐνες για θάνατο. Η ουβικιτίνη επισημαίνει τον φρουρό cGAS και τον απενεργοποιεί ουσιαστικά μόλις εξουδετερωθεί η απειλή ενός εισβολέα.
Διασαφηνίζοντας τη δομή του συμπλέγματος cGAS-SPSB3, η μελέτη χαρτογραφεί τον τρόπο με τον οποίο το cGAS ρυθμίζεται στον πυρήνα των κυττάρων, υπογραμμίζοντας την πολυπλοκότητα των ρυθμιστικών δικτύων του ανοσοποιητικού συστήματος.
Αυτή μελέτη επιτρέπει στους επιστήμονες να εξερευνήσουν νέες στρατηγικές για τη θεραπεία ασθενειών όπου το ανοσοποιητικό σύστημα είναι είτε υπερδραστήριο, όπως σε αυτοάνοσα νοσήματα, είτε υπολειτουργικό, όπως σε περιπτώσεις χρόνιων λοιμώξεων ή καρκίνου. Για παράδειγμα, η ρύθμιση της δραστηριότητας του cGAS θα μπορούσε ενδεχομένως να ενισχύσει την αποτελεσματικότητα των ανοσοθεραπειών για τον καρκίνο ή να παράσχει νέες προσεγγίσεις για την πρόληψη των αυτοάνοσων διαταραχών.
Πηγή: EPFL
