Το Viagra (σιλδεναφίλη) συνδέθηκε για δεκαετίες με τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας σε ενήλικες άνδρες, όμως τα ευρήματα μιας νέας μελέτης που δημοσιεύτηκε στο επιστημονικό περιοδικό Cell δείχνουν ότι το ίδιο μόριο μπορεί να ανοίξει έναν απρόσμενο δρόμο για το σύνδρομο Leigh, μια σπάνια αλλά καταστροφική γενετική διαταραχή που προσβάλλει το νευρικό σύστημα και συχνά οδηγεί στον θάνατο πριν από την ηλικία των 3 ετών.
Το σύνδρομο Leigh ανήκει στις λεγόμενες μιτοχονδριακές παθήσεις, δηλαδή στις γενετικές διαταραχές που επηρεάζουν τη λειτουργία των μιτοχονδρίων, των μικροσκοπικών «εργοστασίων ενέργειας» των κυττάρων. Όταν αυτά δυσλειτουργούν, ο ενεργειακός μεταβολισμός των κυττάρων καταρρέει και τα νευρικά κύτταρα, που έχουν ιδιαίτερα υψηλές ενεργειακές ανάγκες, αρχίζουν να καταστρέφονται.
Με 1 περίπου περίπτωση ανά 36.000 έως 40.000 γεννήσεις, η ασθένεια θεωρείται σπάνια, όμως οι συνέπειές της είναι δραματικές, καθώς τα παιδιά που πάσχουν εμφανίζουν από πολύ νωρίς δυσκολία στη σίτιση, αναπνευστικά προβλήματα, επιληπτικές κρίσεις, μυϊκή αδυναμία και σοβαρή νευρολογική επιδείνωση και τελικά πεθαίνουν μέσα σε λίγα χρόνια μετά από τη διάγνωση.
ΔΙΑΒΑΣΤΕ ΕΠΙΣΗΣ
Επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης ήταν ο Alessandro Prigione Καθηγητής Παιδιατρικής Μεταβολικής Ιατρικής στο Πανεπιστήμιο του Ντίσελντορφ, ο οποίος μαζί με συναδέλφους του από τη Γερμανία, την Αυστρία, τη Φινλανδία, την Ολλανδία, την Πολωνία, την Ιταλία, την Ελλάδα και τις ΗΠΑ, αναζητούσαν έναν τρόπο να αντιμετωπίσουν το σύνδρομο Leigh, για το οποίο μέχρι σήμερα δεν υπάρχει καμία εγκεκριμένη θεραπεία.
Η σπανιότητα της νόσου δημιουργεί και ένα δεύτερο πρόβλημα στην ανάπτυξη θεραπειών. Οι κλινικές μελέτες απαιτούν μεγάλο αριθμό ασθενών, κάτι που δεν είναι εφικτό, ενώ η φαρμακευτική βιομηχανία συχνά δεν επενδύει σε έρευνα για τόσο μικρούς πληθυσμούς ασθενών.
Για αυτόν τον λόγο η συγκεκριμένη ερευνητική ομάδα επέλεξε μια διαφορετική στρατηγική, την επαναχρησιμοποίηση φαρμάκων, δηλαδή την αναζήτηση νέων χρήσεων για φάρμακα που έχουν ήδη εγκριθεί για άλλες ασθένειες.
«Η επαναχρησιμοποίηση φαρμάκων μπορεί να συντομεύσει σημαντικά τη διαδρομή προς την ανάπτυξη νέων θεραπειών, γιατί βασίζεται σε ουσίες που έχουν ήδη δείξει ότι είναι ασφαλείς για χρήση σε άλλες παθήσεις», σχολιάζει στο Dnews ο Alessandro Prigione. «Η πρόκληση όμως είναι ότι οι φαρμακευτικές εταιρείες συχνά δεν επενδύουν σε αυτά τα φάρμακα, επειδή δεν μπορούν να ελέγξουν πλήρως τα έσοδα που συνδέονται με τα δικαιώματα της πατέντας».
Ο μεγαλύτερος έλεγχος φαρμάκων που έγινε ποτέ
Η πάθηση μπορεί να προκύψει από παθογόνες μεταλλαγές σε περισσότερα από 100 γονίδια στο πυρηνικό DNA ή στο μιτοχονδριακό DNA. Πολλές περιπτώσεις συνδρόμου Leigh οφείλονται σε μεταλλαγές στο γονίδιο MT-ATP6 το οποίο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στη μιτοχονδριακή αναπνοή. Πριν από περισσότερο από μια δεκαετία, ο Alessandro Prigione και οι συνεργάτες του παρατήρησαν ότι τα νευρικά βλαστοκύτταρα που παράγονται από άτομα που φέρουν αυτές τις μεταλλαγές τείνουν να έχουν μια ασυνήθιστα υψηλή διαφορά δυναμικού (ηλεκτρικού φορτίου) στις μιτοχονδριακές μεμβράνες τους.
Για να εντοπίσουν πιθανούς υποψήφιους θεραπευτικούς παράγοντες, οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν ένα ιδιαίτερα εξελιγμένο πειραματικό σύστημα που βασίζεται σε κύτταρα ασθενών. Πήραν δερματικά κύτταρα από άτομα με σύνδρομο Leigh και τα επαναπρογραμμάτισαν σε επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα για να παραγάγουν στο εργαστήριο νευρικά κύτταρα αλλά και τρισδιάστατα οργανοειδή εγκεφάλου, δηλαδή μικροσκοπικά μοντέλα που μιμούνται βασικές λειτουργίες του ανθρώπινου οργάνου.
Πάνω σε αυτά τα μοντέλα οι ερευνητές δοκίμασαν περίπου 5500 διαφορετικές ουσίες και διαπίστωσαν ότι μια ομάδα ενώσεων γνωστών ως αναστολείς φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 φάνηκε ιδιαίτερα αποτελεσματική στην αποκατάσταση των φορτίων της μιτοχονδριακής μεμβράνης στο φυσιολογικό επίπεδο. Ανάμεσα σε αυτές τις ενώσεις ήταν και η σιλδεναφίλη.
«Αυτό ήταν το μεγαλύτερο screening φαρμάκων που έχει ποτέ πραγματοποιηθεί για το σύνδρομο Leigh και είμαστε ιδιαίτερα περήφανοι που καταφέραμε να εντοπίσουμε έναν πιθανό θεραπευτικό παράγοντα» περιγράφει ο Prigione.
Ανάμεσα σε χιλιάδες υποψήφιες ενώσεις η σιλδεναφίλη ξεχώρισε. Στα εργαστηριακά πειράματα το φάρμακο βοήθησε στη διόρθωση ορισμένων από τις ανωμαλίες στα κύτταρα με μια γενετική μεταλλαγή που σχετίζεται με το σύνδρομο Leigh. Όταν προστέθηκε σε κυτταρικές σειρές ασθενών, ενεργοποίησε γονίδια που σχετίζονται με τη νευροανάπτυξη και βελτίωσε τη λειτουργία των μιτοχονδρίων. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και στα οργανοειδή εγκεφάλου, όπου μειώθηκαν αρκετές από τις κυτταρικές βλάβες που συνδέονται με τη νόσο.
Οι επιστήμονες προχώρησαν στη συνέχεια σε πειράματα με τρωκτικά με μεταλλαγές που σχετίζονται με το σύνδρομο Leigh, όπου εκεί η χορήγηση σιλδεναφίλης κατάφερε μια μέτρια παράταση του προσδόκιμου της ζωής τους. Ακόμη πιο εντυπωσιακά ήταν τα αποτελέσματα σε γενετικά τροποποιημένους χοίρους που έφεραν μια άλλη μεταλλαγή. Τα περισσότερα από αυτά τα ζώα πεθαίνουν μέσα σε λίγες εβδομάδες, ωστόσο τα 2 από τα 7 που έλαβαν θεραπεία επέζησαν περισσότερο από 2 μήνες, ενώ 1 παρέμεινε σε σταθερή κατάσταση για 6 μήνες.
Η ομάδα παρουσίασε επίσης δεδομένα από 6 ασθενείς με σύνδρομο Leigh με μεταλλαγές MT-ATP6 που άρχισαν να λαμβάνουν σιλδεναφίλη σε ηλικία από 9 μηνών μέχρι 38 ετών. Μία από τις πιο εντυπωσιακές περιπτώσεις αφορά 1 ασθενή εκ των 6 που ξεκίνησε τη θεραπεία σε ηλικία 16 ετών, σε μια περίοδο όπου η κατάσταση της υγείας του επιδεινωνόταν ραγδαία. Περισσότερα από 7 χρόνια μετά, συνεχίζει να λαμβάνει το φάρμακο και η κατάστασή του παραμένει καλύτερη συγκριτικά με το χρονικό διάστημα πριν από την έναρξη της θεραπείας. Οι υπόλοιποι 5 ασθενείς λαμβάνουν σιλδεναφίλη για 1,5 έως 7 χρόνια. Ένας αναγκάστηκε να διακόψει λόγω παρενεργειών, ενώ οι υπόλοιποι 4 έχουν δει κάποια βελτίωση στην κίνηση και 2 έχουν παρουσιάσει μικρές βελτιώσεις στις γνωστικές ικανότητες, αναφέρει η ομάδα.
Με σημαντικό πλεονέκτημα την ασφάλεια
Η σιλδεναφίλη είχε και ένα σημαντικό πρακτικό πλεονέκτημα, καθώς εκτός από τη στυτική δυσλειτουργία είχε ήδη εγκριθεί και για τη θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης σε παιδιά. Αυτό σημαίνει ότι υπήρχαν ήδη σημαντικά δεδομένα ως προς την ασφάλεια της μακροχρόνιας χρήσης της.
«Εντοπίσαμε και άλλα πιθανά φάρμακα που θα μπορούσαν να επαναχρησιμοποιηθούν για το σύνδρομο Leigh», εξηγεί ο Prigione. «Όμως η σιλδεναφίλη ήταν η μόνη για την οποία υπήρχαν ήδη δεδομένα συστηματικής χρήσης σε παιδιά. Άλλα φάρμακα είχαν δοκιμαστεί μόνο σε ενήλικες ή είχαν εγκριθεί αποκλειστικά για τοπική χρήση, κάτι που περιόριζε τις επιλογές μας. Επομένως, ο τύπος της προηγούμενης έγκρισης και ο προτεινόμενος τρόπος δράσης είναι πολύ σημαντικοί κατά την επιλογή υποψήφιων φαρμάκων για επαναχρησιμοποίηση».
Παρά την αισιοδοξία, η ομάδα τονίζει ότι τα δεδομένα παραμένουν περιορισμένα. Το σύνδρομο Leigh μπορεί μερικές φορές να εμφανίζει περιόδους προσωρινής βελτίωσης, γεγονός που καθιστά δύσκολο να αποδειχθεί με βεβαιότητα το επίπεδο της επίδρασης του φαρμάκου. Για τον λόγο αυτό η επόμενη φάση της έρευνας θα είναι μια μεγαλύτερη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή σε πολλές ευρωπαϊκές χώρες, στην οποία αναμένεται να συμμετάσχουν περίπου 60 έως 70 ασθενείς. Η μελέτη θα διεξαχθεί στο πλαίσιο του χρηματοδοτούμενο από την Ευρωπαϊκή Ένωση έργου με τίτλο: SIMPATIC που εστιάζει στην επαναχρησιμοποίηση φαρμάκων για σπάνιες ασθένειες.
Ωστόσο, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει ήδη χαρακτηρίσει τη σιλδεναφίλη «ορφανό φάρμακο» για το σύνδρομο Leigh, κάτι που δίνει επιπλέον κίνητρα για την ανάπτυξη θεραπείας για τη σπάνια αυτή πάθηση.
Προς το παρόν ο καθηγητής Prigione, παρά τον ενθουσιασμό του, προειδοποιεί τις οικογένειες ασθενών να μην δοκιμάσουν το φάρμακο μόνες τους μέχρι να γίνουν περισσότερες έρευνες.
