Τα χιλιάδες μιτοχόνδρια που υπάρχουν μέσα σε ένα τυπικό ανθρώπινο κύτταρο είναι περισσότερο γνωστά για την παραγωγή ενέργειας του κυττάρου -του μορίου ATP, χημικού καυσίμου της ζωής- αλλά αυτά τα οργανίδια βοηθούν επίσης τα κύτταρα να συνθέτουν βασικά μόρια, να ελέγχουν τα επίπεδα ασβεστίου, να διαχειρίζονται το στρες και να εκτελούν άλλες βασικές λειτουργίες. Η δυσλειτουργία τους έχει συνέπειες που μπορεί να ξεκινούν από σωματική κόπωση και αδυναμία και να φτάνουν έως επιληπτικές κρίσεις και περιστασιακά τον θάνατο.
Οι μιτοχονδριακές ασθένειες φάνταζαν δυσεπίλυτες μέχρι τον περασμένο μήνα όπου ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ενέκρινε την πρώτη ενέσιμη θεραπεία για ένα μιτοχονδριακό ‘ελάττωμα’. Πρόκειται για την ουσία ελαμιπρετίδη (με την εμπορική ονομασία Forzinity) η οποία στοχεύει στη θεραπεία του συνδρόμου Barth, μιας εξαιρετικά σπάνιας πάθησης που οδηγεί στον θάνατο ορισμένα μωρά ακόμη και μέσα στον πρώτο χρόνο της ζωής τους.
Το σύνδρομο Barth επηρεάζει κυρίως άνδρες, συνήθως ξεκινά με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια στη βρεφική ηλικία και προκαλεί πρόωρο θάνατο. Οι ασθενείς που επιβιώνουν μέχρι την εφηβεία και την ενήλικη ζωή συχνά υποφέρουν από κόπωση και γενικά μειωμένη σωματική αντοχή, ενώ η καθημερινή λειτουργικότητά τους επηρεάζεται σημαντικά σε όλη τη διάρκεια της ζωής τους.
«Η έγκριση του πρώτου φαρμάκου για μιτοχονδριακή νόσο αποτελεί ορόσημο όχι μόνο για τους ασθενείς και τις οικογένειές τους, αλλά και για ολόκληρο τον χώρο της ιατρικής γενετικής. Για πρώτη φορά ένα φάρμακο που στοχεύει άμεσα μια μιτοχονδριακή δυσλειτουργία λαμβάνει επίσημη έγκριση, ανοίγοντας έναν δρόμο που μέχρι πρόσφατα θεωρούσαμε σχεδόν απροσπέλαστο», σχολιάζει στο Dnews η Καθηγήτρια Βιολογίας/Γενετικής – Νανοϊατρικής, στην Ιατρική Σχολή του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών και Εθνική Εκπρόσωπος στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) στην επιτροπή Προηγμένων Θεραπειών, Μαρία Γαζούλη.
Ένας δύσκολος δρόμος
Η πρόοδος ωστόσο στο πεδίο προχωρά δύσκολα επειδή οι μιτοχονδριακές διαταραχές έχουν πολύπλοκους μηχανισμούς και ποικίλα συμπτώματα. Μόλις πριν λίγες εβδομάδες ο FDA απέρριψε μια θεραπεία για μια άλλη συχνά θανατηφόρα μιτοχονδριακή ασθένεια, την ανεπάρκεια συμπλόκου πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης (PDCD), ζητώντας από τον κατασκευαστή της να διεξαγάγει μια επιπλέον κλινική δοκιμή. Η ελαμιπρετίδη επίσης, απορρίφθηκε δύο φορές και έλαβε το ‘πράσινο φως’ μόνο μετά από περισσότερο από ένα χρόνο διαπραγματεύσεων με τον κατασκευαστή.
«Οι μιτοχονδριακές νόσοι είναι από τις πιο περίπλοκες γενετικές παθήσεις που οφείλονται είτε σε μεταλλαγές του μιτοχονδριακού DNA, είτε του πυρηνικού DNA που κωδικοποιεί μιτοχονδριακές πρωτεΐνες, και τα φαινοτυπικά τους αποτελέσματα διαφέρουν δραματικά ακόμη και μέσα στην ίδια οικογένεια. Ακόμη και μεταξύ ατόμων με το ίδιο γενετικό ελάττωμα, τα συμπτώματα, η σοβαρότητα και η ηλικία έναρξης μπορεί να ποικίλλουν σημαντικά. Αυτή η ετερογένεια έχει κάνει την ανάπτυξη θεραπειών εξαιρετικά δύσκολη, καθώς δεν υπάρχει ένα ενιαίο “σημείο παρέμβασης”», προσθέτει η κα. Γαζούλη.
Παρόλα αυτά, οι ερευνητές των μιτοχονδριακών παθήσεων ελπίζουν ότι επιτέλους ανοίγει ο δρόμος για περισσότερες θεραπείες. Ο FDA εξετάζει επί του παρόντος ένα άλλο φάρμακο (MT1621) για μια εξαιρετικά σπάνια μιτοχονδριακή ασθένεια, την ανεπάρκεια θυμιδίνης κινάσης 2 (TK2d), ενώ άλλες επτά θεραπείες τουλάχιστον βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές.
Αν και οι μιτοχονδριακές παθήσεις είναι πολυάριθμες, όλες είναι σπάνιες. Το σύνδρομο Barth επηρεάζει περίπου 150 άτομα στις ΗΠΑ, ενώ η TK2d περίπου 250 ανθρώπους σε ολόκληρο τον κόσμο. Η πιο συχνή μεταλλαγή σε ένα γονίδιο που είναι απαραίτητο για την πρωτεϊνοσύνθεση του μιτοχονδρίου επηρεάζει συνολικά περίπου 50.000 άτομα στις ΗΠΑ, την Ευρώπη και την Ιαπωνία.
Οι μιτοχονδριακές νόσοι απασχολούν επίσης τους επιστήμονες γιατί εμπλέκονται και σε πιο συνηθισμένες παθήσεις (νευροεκφυλιστικές ασθένειες, καρδιοπάθειες και διαβήτης). Τα μιτοχόνδρια μπορούν επίσης να παρουσιάσουν δυσλειτουργία και με τη γήρανση.
πηγή: Μαρία Γαζούλη
«Η πρόοδος που σημειώθηκε δεν σημαίνει το τέλος της διαδρομής, αλλά την αφετηρία. Η ανάγκη για καλύτερους βιοδείκτες, για αξιόπιστα καταληκτικά σημεία στις κλινικές δοκιμές και για συνδυασμό φαρμακευτικών και γονιδιακών προσεγγίσεων είναι επιτακτική. Από τη σκοπιά της γενετικής, η έγκριση της πρώτης θεραπείας είναι ιδιαίτερα σημαντική γιατί αφενός αναζωπυρώνει την ελπίδα για ανεύρεση θεραπείας σπάνιων γενετικών παθήσεων, αποδεικνύοντας ότι ακόμα και μια πολύ μικρή ομάδα ασθενών μπορεί να αποτελέσει την αφετηρία για ανάπτυξη αποτελεσματικών θεραπειών και αφετέρου γιατί ανοίγει τον δρόμο για στοχευμένες παρεμβάσεις και σε κοινότερες παθήσεις όπου εμπλέκεται μιτοχονδριακή δυσλειτουργία», σημειώνει η Ελληνίδα καθηγήτρια.
Οι εξελίξεις στο πεδίο ενθαρρύνουν τον τομέα της βιοτεχνολογίας, καθώς οι ερευνητές κατανοούν πλέον περισσότερα για το πώς τα μιτοχονδριακά ελαττώματα προκαλούν ασθένειες, γεγονός που βελτιώνει τις πιθανότητες ανεύρεσης φαρμακευτικών στόχων. Οι κλινικοί γιατροί έχουν επίσης καλύτερα εργαλεία για τη διάγνωση των διαταραχών, κάτι που θα μπορούσε να διευρύνει την αγορά για ένα πιθανό φάρμακο. Η αναζήτηση θεραπειών είναι πλέον «πολύ πιο οικονομικά βιώσιμη».
Πώς αποδεικνύεται ότι οι θεραπείες λειτουργούν;
Περισσότερες από 350 γενετικές μιτοχονδριακές δυσλειτουργίες μπορούν να προκαλέσουν ασθένειες με μια πληθώρα επιπτώσεων στους ασθενείς. Ωστόσο, μια μεγάλη πρόκληση είναι το πώς αποδεικνύεται ότι τα πειραματικά φάρμακα λειτουργούν. Για παράδειγμα, οι μιτοχονδριακές ασθένειες συχνά προκαλούν κόπωση, αλλά το να αποδειχθεί αντικειμενικά ότι ένα φάρμακο την μειώνει είναι δύσκολο. Η αποτυχημένη δοκιμή μιας θεραπείας για την ανεπάρκεια συμπλόκου πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης (PDCD) είναι ένα τέτοιο χαρακτηριστικό παράδειγμα.
Οι ασθενείς με τη νόσο φέρουν ένα ληθαργικό μιτοχονδριακό ένζυμο και, ως αποτέλεσμα, συσσωρεύουν μεγάλες ποσότητες γαλακτικού οξέος, ενός μεταβολικού προϊόντος που μπορεί να είναι επιβλαβές σε υψηλά επίπεδα. Το φάρμακο που δοκίμασαν ο Peter Stacpoole του Πανεπιστημίου της Φλόριντα και οι συνεργάτες του, το διχλωροοξικό (DCA), φάνηκε να ενισχύει τη δραστηριότητα του ενζύμου μπλοκάροντας ένα άλλο ένζυμο που κανονικά το αναστέλλει και έδειξε πως λειτουργεί, καθώς τα επίπεδα γαλακτικού οξέος των ασθενών μειώθηκαν, όπως και ο κίνδυνος θανάτου τους. Επίσης, η κίνηση και ο συντονισμός του σώματος φάνηκαν να βελτιώνονται σε εκείνους με τα πιο σοβαρά συμπτώματα. Ωστόσο, όταν οι ερευνητές ζήτησαν από τους φροντιστές των ασθενών να αξιολογήσουν την κατάστασή τους εκείνοι ανέφεραν συμπτώματα όπως αδυναμία, κόπωση, δυσκολίες στην αναπνοή και προβλήματα ύπνου. Αυτές οι αξιολογήσεις οδήγησαν στην απόρριψη του πειραματικού φαρμάκου από τον FDA. Η νέα δοκιμή που ζήτησε ο FDA για να επιβεβαιώσει την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου θα μπορούσε να κοστίσει 20 έως 40 εκατομμύρια δολάρια και να διαρκέσει χρόνια.
Η ελαμιπρετίδη που εγκρίθηκε για το σύνδρομο Barth θωρακίζει ένα μόριο που είναι ‘κλειδί’ για τη λειτουργία των μιτοχονδρίων. Το φάρμακο πέτυχε τον τελικό στόχο του, την ενδυνάμωση του μυός στο κάτω μέρος του μηρού, σύμφωνα με την ανακοίνωση του FDA. Ωστόσο, η απόφαση «συνοδεύτηκε από προϋποθέσεις». Ο κατασκευαστής του φαρμάκου, η Stealth BioTherapeutics πρέπει να διεξαγάγει περαιτέρω μελέτη για να επιβεβαιώσει ότι η αύξηση της μυϊκής δύναμης ωφελεί πραγματικά τους ασθενείς. Επιπλέον, ο FDA ενέκρινε το φάρμακο μόνο για ασθενείς που ζυγίζουν τουλάχιστον 30 κιλά, εξαιρώντας τα νεογνά που μπορεί ήδη να υποφέρουν από συμπτώματα.
«Παρόλα αυτά η έγκριση του Forzinity δείχνει ότι μπορούμε να στοχεύσουμε όχι απαραίτητα το γονίδιο, αλλά το μοριακό αποτέλεσμα της βλάβης εν προκειμένω, τη σταθεροποίηση της μιτοχονδριακής μεμβράνης και τη βελτίωση της ενεργειακής παραγωγής. Αυτό αποτελεί ένα νέο παράδειγμα λειτουργικής θεραπευτικής προσέγγισης όπου δεν επιχειρούμε να “διορθώσουμε” τη μεταλλαγή, αλλά να ενισχύσουμε τη μιτοχονδριακή φυσιολογία παρά τη γενετική βλάβη», αναφέρει η κα. Γαζούλη.
Δύο άλλες κλινικές δοκιμές φαρμάκων για μιτοχονδριακές ασθένειες βρίσκονται σε τελικό στάδιο. Η πρώτη δοκιμάζει το πειραματικό φάρμακο KL1333 για μια σειρά μιτοχονδριακών παθήσεων που προκαλούν κόπωση και μυϊκή αδυναμία. Το φάρμακο αυξάνει τις ποσότητες μιας χημικής ουσίας που ονομάζεται NAD+ την οποία χρειάζονται τα μιτοχόνδρια για την παραγωγή ATP, παρέχοντας μια δόση ενέργειας στα κύτταρα. Οι ερευνητές, για να το αξιολογήσουν θα μετρήσουν πόσες φορές μπορούν να σηκωθούν οι ασθενείς που το λαμβάνουν από την καθιστή θέση μέσα σε 30 δευτερόλεπτα.
Το τεστ «κάθισμα-όρθια στάση» αποτελεί επίσης βασικό κριτήριο και για μια άλλη κλινική δοκιμή φάσης 3 που έχει προγραμματιστεί για αργότερα φέτος όπου θα δοκιμαστεί το φάρμακο Sonlicromanol (ΚΗ176) της Ολλανδικής Khondrion για την οξειδωτική φωσφορυλίωση των μιτοχονδρίων (OXPHOS). Η ουσία καταστέλλει τα επιβλαβή οξειδωτικά μόρια, εμποδίζει τα κύτταρα να αυτοκτονήσουν και καταπολεμά τη φλεγμονή, που είναι ένα πρόβλημα στις μιτοχονδριακές ασθένειες. Τα αποτελέσματα μιας δοκιμής φάσης 2 που δημοσιεύθηκε νωρίτερα φέτος στο περιοδικό Brain υποδηλώνουν ότι η σονλικρομανόλη ενισχύει τη γνωστική λειτουργία και μειώνει την κόπωση σε άτομα με την πιο κοινή μιτοχονδριακή μεταλλαγή.
«Ως γενετίστρια, θεωρώ ότι βρισκόμαστε στην αρχή μιας νέας εποχής για τη μιτοχονδριακή ιατρική, όπου η κατανόηση των μηχανισμών μπορεί να μεταφραστεί σε ουσιαστικά θεραπευτικά αποτελέσματα. Η επιστημονική κοινότητα πρέπει τώρα να διασφαλίσει ότι αυτή η επιτυχία θα μετατραπεί σε βιώσιμη ερευνητική και κλινική δυναμική, ώστε τα “σπάνια” μιτοχονδριακά νοσήματα να πάψουν να είναι παραμελημένα», καταλήγει η κα. Γαζούλη
