Η απροθυμία ενός οργανισμού να καταναλώσει πρωτεΐνη ίσως αποτελεί το πρώτο προειδοποιητικό σημάδι μιας από τις πιο θανατηφόρες επιπλοκές του καρκίνου, σύμφωνα με νέα έρευνα της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ που ‘φωτίζει’ έναν μέχρι σήμερα αόρατο μηχανισμό πίσω από την καρκινική καχεξία.
Οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι πριν ακόμη εμφανιστεί η γενικευμένη ανορεξία και η δραματική απώλεια βάρους, οι οργανισμοί αρχίζουν να χάνουν ειδικά την όρεξη για τροφές πλούσιες σε πρωτεΐνη, υποδηλώνοντας ένα μοτίβο που θα μπορούσε να αποτελέσει πρώιμο βιολογικό σήμα συναγερμού για τη νόσο.
Η καρκινική καχεξία επηρεάζει τη μεγάλη πλειονότητα των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο και χαρακτηρίζεται από ανεξέλεγκτη απώλεια μυϊκής μάζας και λίπους και από κατάρρευση οργάνων. Πρόκειται για μια ανίατη κατάσταση που όχι μόνο επιδεινώνει δραματικά την ποιότητα της ζωής των ασθενών αλλά μπορεί να αποδειχθεί και θανατηφόρα.
Παρά την κλινική της σημασία, οι γιατροί εξακολουθούν να δυσκολεύονται να εντοπίσουν τα πρώιμα στάδιά της, καθώς μέχρι σήμερα το βασικό αναγνωρίσιμο σύμπτωμα ήταν η συνολική απώλεια όρεξης.
Οι ερευνητές της νέας μελέτης που δημοσιεύθηκε στο Nature Communications, εντόπισαν τώρα κάτι πολύ πιο συγκεκριμένο: μια ξαφνική αποστροφή προς την πρωτεΐνη.
Πριν αρχίσει η μαζική κατάρρευση χάνεται η όρεξη
Οι ερευνητές του εργαστηρίου του Norbert Perrimon χρησιμοποίησαν ένα γενετικά τροποποιημένο μοντέλο μύγας των φρούτων (Drosophila) με όγκους στο έντερο, το οποίο επιτρέπει την παρακολούθηση της έναρξης της καχεξίας με εξαιρετική ακρίβεια. Σε αυτό το ζωικό μοντέλο, οι επιστήμονες μπορούν να ενεργοποιούν έναν ογκογονικό μηχανισμό στο έντερο σε συγκεκριμένη χρονική στιγμή και να παρακολουθούν βήμα προς βήμα την εξέλιξη της νόσου και την κατάρρευση του οργανισμού.
Οι μύγες στο εργαστήριο ανέπτυξαν προοδευτικά όλα τα χαρακτηριστικά της καρκινικής καχεξίας, αυξημένη λιπόλυση, μείωση της σηματοδότησης της ινσουλίνης, φούσκωμα παρόμοιο με ασκίτη (συσσώρευση υγρών στην κοιλιά), ατροφία αναπαραγωγικών οργάνων, εκφύλιση λιποκυττάρων και καταστροφή μυϊκών ινών.
«Όμως το πιο εντυπωσιακό εύρημα ήταν ότι πολύ πριν αρχίσει η μαζική φθορά των οργάνων, οι μύγες είχαν ήδη χάσει την όρεξή τους για αμινοξέα και πρωτεΐνη» σχολιάζει στο Dnews η Αφροδίτη Πετσάκου πρώτη συγγραφέας της μελέτης και επίκουρη καθηγήτρια στο Albert Einstein College of Medicine.
«Η γενική ανορεξία εμφανιζόταν την 5η ημέρα και η κατάρρευση οργάνων την 6η . Όμως ήδη από την 4η ημέρα οι μύγες είχαν αρχίσει να διαλέγουν να τρώνε λιγότερο από το φυσιολογικό τροφές πλούσιες σε αμινοξέα. Η απώλεια ενδιαφέροντος για πρωτεϊνούχες τροφές αποτελεί το πρώτο στάδιο μιας αλυσίδας γεγονότων που τελικά οδηγεί στην κατάρρευση του οργανισμού και ευθυγραμμίζεται με όσα παρατηρούμε και στους ασθενείς με καρκινική καχεξία, οι οποίοι συχνά δεν θέλουν να καταναλώσουν πρωτεΐνη», λέει η Ελληνίδα επιστήμονας.
Πίσω από αυτή τη συμπεριφορική αλλαγή κρύβεται ένας ιδιαίτερα επιθετικός βιολογικός μηχανισμός. Οι όγκοι εκκρίνουν δύο μόρια, την φλεγμονώδη πρωτεΐνη upd3 και την ImpL2, μια πρωτεΐνη που επηρεάζει τη σηματοδότηση της ινσουλίνης. Τα ανθρώπινα αντίστοιχά τους, IL-6 και IGFBP έχουν ήδη συνδεθεί με την πρόοδο της καρκινικής καχεξίας.
Σύμφωνα με τους ερευνητές της μελέτης, η upd3 αυξάνει τη διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού επιτρέποντας στην ImpL2 να εισχωρήσει στον εγκέφαλο και να καταστείλει την παραγωγή του νευροπεπτιδίου NPF, του μορίου που ενεργοποιεί την όρεξη για πρωτεΐνη. Το NPF παράγεται σε περίπου 30 νευρώνες στον εγκέφαλο της μύγας και λειτουργεί σαν εσωτερικός αισθητήρας θρεπτικών αναγκών. Όταν ο οργανισμός χρειάζεται αμινοξέα, το NPF ενεργοποιεί την αναζήτηση πρωτεϊνούχας τροφής.
Στην καχεξία όμως, αυτό το σύστημα σαμποτάρεται από τον ίδιο τον όγκο.
Στους ανθρώπους το αντίστοιχο σύστημα βασίζεται στο νευροπεπτίδιο Y (NPY), που είναι ένας από τους σημαντικότερους ρυθμιστές της πείνας.
Το αποτέλεσμα είναι σχεδόν ‘σαδιστικό’ από βιολογικής πλευράς: ο όγκος μπλοκάρει την ίδια την ικανότητα του οργανισμού να αντιληφθεί τι είδους θρεπτικά συστατικά χρειάζεται.
Κανονικά όταν το σώμα στερείται αμινοξέων δημιουργείται επιθυμία για πρωτεϊνούχες τροφές, υπακούοντας μια εξελικτικά διατηρημένη λειτουργία που βοηθά την επιβίωση. Όμως στις μύγες με καχεξία αυτό το σύστημα παύει να λειτουργεί σωστά. Ο οργανισμός εξακολουθεί να χρειάζεται πρωτεΐνη, αλλά η όρεξη δεν ακολουθεί πλέον τη βιολογική ανάγκη.
«Αν έχουμε χαμηλό σάκχαρο, αναζητούμε ζάχαρη. Αν χρειαζόμαστε περισσότερα αμινοξέα, θέλουμε κρέας», λέει η Πετσάκου. «Οι τροφικές επιθυμίες είναι εξελικτικά διατηρημένες συμπεριφορές που ευθυγραμμίζουν τις εσωτερικές ανάγκες με τις διατροφικές επιλογές. Στην καχεξία αυτή η ευθυγράμμιση καταρρέει».
Αυτή η απορρύθμιση έχει σοβαρές συνέπειες
Οι όγκοι χρειάζονται μεγάλες ποσότητες αμινοξέων για να συνεχίσουν να αναπτύσσονται. Όταν εξαντλείται η παροχή πρωτεΐνης μέσω της διατροφής, το σώμα αρχίζει να διασπά μύες, λίπος και τελικά όργανα για να τροφοδοτήσει τον καρκίνο. Η απώλεια πρωτεΐνης μετατρέπεται έτσι σε αυτοκαταστροφικό μηχανισμό που επιταχύνει την εξάντληση του οργανισμού.
Όταν οι ερευνητές δοκίμασαν να παρέμβουν στη δράση των upd3 και ImpL2, επανέφεραν τις μύγες στη φυσιολογική κατανάλωση πρωτεΐνης. Η απώλεια βάρους καθυστέρησε και ο κίνδυνος θανάτου μειώθηκε αισθητά. Χωρίς παρέμβαση, το 70% των εντόμων πέθανε πρόωρα. Όταν όμως ο μηχανισμός διακόπηκε, αυτό το ποσοστό έπεσε στο 40%.
Η έρευνα ενισχύει την υπόθεση ότι η καχεξία δεν είναι απλώς μια συνέπεια του καρκίνου αλλά μια ενεργά ρυθμιζόμενη βιολογική κατάσταση στην οποία συμμετέχουν ο εγκέφαλος, το ανοσοποιητικό σύστημα και ο μεταβολισμός.
Για τους ασθενείς με καρκίνο, τα ευρήματα μπορεί να αποδειχθούν εξαιρετικά σημαντικά. Η κατανάλωση πρωτεΐνης αποτελεί βασικό μέρος της αντιμετώπισης της καχεξίας, καθώς επιβραδύνει τη μυϊκή απώλεια. Για αυτό οι γιατροί συστήνουν συχνά ροφήματα αμινοξέων και πρωτεϊνικά συμπληρώματα. Ωστόσο, πολλοί ασθενείς αναφέρουν ότι δεν μπορούν καν να ανεχθούν την ιδέα του κρέατος ή άλλων πρωτεϊνούχων τροφών, ένα σύμπτωμα που μέχρι σήμερα αντιμετωπιζόταν περισσότερο ως παρενέργεια παρά ως πρώιμο βιολογικό σήμα.
Η μελέτη ‘φωτίζει’ επίσης πιθανές διαφορές μεταξύ ανδρών και γυναικών στην εξέλιξη της καχεξίας. Στους ανθρώπους, οι άνδρες εμφανίζουν υψηλότερα ποσοστά καρκινικής καχεξίας, χωρίς αποσαφηνισμένες αιτίες. Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι στα θηλυκά έντομα αυξάνονταν διαφορετικά ορισμένα σήματα κορεσμού πριν την εμφάνιση της καχεξίας, στοιχείο που ίσως εξηγεί μέρος αυτής της διαφοροποίησης.
Το επόμενο βήμα θα είναι να εξακριβωθεί ποια συγκεκριμένα αμινοξέα συνδέονται περισσότερο με αυτή την πρώιμη απώλεια όρεξης. Οι επιστήμονες σημειώνουν ότι πολλοί ασθενείς με καρκινική καχεξία εμφανίζουν και έλλειψη καρνιτίνης, ενός μορίου που σχετίζεται με τα αμινοξέα λυσίνη και μεθειονίνη και υπάρχουν ήδη ενδείξεις ότι αυτή η ανεπάρκεια επιταχύνει την εξέλιξη της νόσου.
Αν οι μηχανισμοί που παρατηρήθηκαν στις μύγες επιβεβαιωθούν και στους ανθρώπους, οι επιστήμονες ίσως μπορέσουν μελλοντικά να χρησιμοποιήσουν το νευροπεπτίδιο NPY ως βιοδείκτη για να προβλέψουν ποιοι ασθενείς κινδυνεύουν να αναπτύξουν καχεξία πριν εμφανιστεί η μαζική απώλεια βάρους.
Παράλληλα, ανοίγει ο δρόμος και για νέα φάρμακα που θα στοχεύουν στη διατήρηση της όρεξης για πρωτεΐνη και θα μπλοκάρουν τα σήματα που στέλνει ο όγκος στον εγκέφαλο.
Η ομάδα του Perrimon τονίζει πάντως ότι η καρκινική καχεξία παραμένει ένα εξαιρετικά σύνθετο φαινόμενο. Η απώλεια ενδιαφέροντος για πρωτεΐνη είναι μόνο ένα κομμάτι ενός πολύ μεγαλύτερου βιολογικού παζλ. Στα επόμενα βήματα της έρευνας οι επιστήμονες θα προσπαθήσουν να εξετάσουν τα υπόλοιπα κομμάτια αυτού του παζλ.
