Το Toxoplasma gondii , το Plasmodium falciparum και το Cryptosporidium, παράσιτα της οικογένειας Apicomplexa, αντίστοιχα υπεύθυνα για την τοξοπλάσμωση, την ελονοσία και την κρυπτοσποριδίωση, εξακολουθούν να αποτελούν ένα σημαντικό ζήτημα για τη δημόσια υγεία. Για παράδειγμα, εάν μια γυναίκα μολυνθεί από το τοξόπλασμα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης της, πολλές φορές οδηγείται σε μόλυνση και το έμβρυο. Η προσβολή του εμβρύου μπορεί να είναι μοιραία (αυτόματη αποβολή, ενδομήτριος θάνατος, γέννηση με σοβαρές ανωμαλίες στο νευρικό σύστημα και τα σπλάγχνα του).
Δυστυχώς, μέχρι στιγμής, λίγα αποτελεσματικά φάρμακα είναι διαθέσιμα, πολλά από τα οποία έχουν σοβαρές παρενέργειες. Η αντοχή των παρασίτων στα φάρμακα προσθέτει άλλο ένα επίπεδο πολυπλοκότητας, ιδιαίτερα στην περίπτωση της ελονοσίας, μιας ασθένειας που προκαλεί μεγάλο αριθμό θανάτων παγκοσμίως.
Για την αντιμετώπιση αυτών των προβλημάτων ερευνητές από το Ινστιτούτο Προηγμένων Βιοεπιστημών (Institute of Advanced Biosciences , IAB) και από το European Molecular Biology Laboratory (EMBL) στη Grenoble, επιχείρησαν μια στρατηγική επαναχρησιμοποίησης φαρμάκων με στόχο το παράσιτο Toxoplasma gondii, που έχει ως βασικό ενδιάμεσο ξενιστή τη γάτα. Η μελέτη είχε στόχο να εντοπίσει ένα πιθανό φαρμακευτικό μόριο μέσα από μια μεγάλη βιβλιοθήκη ήδη εγκεκριμένων φαρμάκων, που θα μπορούσε να επαναχρησιμοποιηθεί για να σταματήσει τον μηχανισμό μόλυνσης.
Αυτή η μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο Science Translational Medicine ρίχνει φως στο πώς το Altiratinib – ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται επί του παρόντος για τη θεραπεία του γλοιοβλαστώματος – δεσμεύει τέλεια μια πρωτεΐνη του παρασίτου T. gondii που ονομάζεται κινάση PRP4, εμποδίζοντας τον πολλαπλασιασμό του μέσα στο ανθρώπινο σώμα.
Εντοπίζοντας το κατάλληλο μόριο
Η τεχνογνωσία του EMBL Grenoble ιδιαίτερα στην έρευνα δομικής βιολογίας ήταν ιδιαίτερα κρίσιμη σε αυτήν τη στρατηγική επαναχρησιμοποίησης φαρμάκων, καθώς χρησιμοποιήθηκαν όργανα και εγκαταστάσεις ιδιαίτερα χρήσιμες για μεγάλης κλίμακας έλεγχο φαρμάκων, όπως το High-Throughput Crystallisation Facility (HTX) και το πλήρως αυτοματοποιημένο beamline MASSIF-1. Οι ερευνητές με τη χρήση και των δυο αυτών μηχανημάτων απέκτησαν πολύ γρήγορα την πρώτη δομή του ενζύμου-στόχου του παρασίτου που δείχνει ακριβώς το σημείο όπου συνδέεται το φάρμακο. Σε αυτή τη μελέτη, οι ερευνητές όχι μόνο αναγνώρισαν το Altiratinib ως δυνητικό αναστολέα της μόλυνσης του παρασίτου, αλλά απέκτησαν επίσης μια δομή 3D υψηλής ανάλυσης που δείχνει με λεπτομέρεια τον τρόπο που το φάρμακο συνδέεται με την πρωτεΐνη (ένζυμο) κινάση PRP4 του παρασίτου T. Gondii.
Στην περίπτωση του Altiratinib, η μελέτη επιβεβαιώνει ότι το φαρμακευτικό μόριο συνδέεται καλύτερα με την κινάση PRP4 του παρασίτου T. gondii παρά με την ανθρώπινη κινάση PRP4. Αυτό το ένζυμο εμπλέκεται σε ένα βασικό μηχανισμό γονιδιακής έκφρασης στο παράσιτο και σταματά τη διαδικασία μόλυνσης.
Αυτή η ανακάλυψη ανοίγει αποτελεσματικές επιλογές θεραπείας με αντιπαρασιτικά φάρμακα κατά του T. gondii και κατ' επέκταση, εναντίον και άλλων παρασίτων συμπεριλαμβανομένου του Plasmodium falciparum, που προκαλεί την ελονοσία. Παρόλο που το Altiratinib είναι λιγότερο αποτελεσματικό στο P. falciparum , θα μπορούσε να συνδυαστεί με ένα άλλο μόριο (TCMDC-135051), το οποίο βρέθηκε από μια ερευνητική ομάδα από την κοινοπραξία Medicines for Malaria Venture (MMV) ότι στοχεύει την ίδια κινάση και βρίσκεται υπό κλινικές δοκιμές.
Η ερευνητική ομάδα της Γκρενόμπλ θα συνεχίσει να εργάζεται σε στρατηγικές επαναχρησιμοποίησης φαρμάκων κατά αυτών των παρασίτων. Περαιτέρω πειράματα θα διευκολυνθούν από μια νέα διαμόρφωση της τεχνολογίας MASSIF-1 που θα επιτρέπει την πλήρη αυτοματοποίησή τους σε θερμοκρασία δωματίου. Αυτή η νέα μέθοδος, η οποία είναι δύσκολο να εκτελεστεί με το χέρι, θα μπορούσε να δώσει πρόσθετες κατευθύνσεις για πιθανές φαρμακευτικές θεραπείες.
