«Stop tumor growth without killing cells (σταματώντας την ανάπτυξη του καρκίνου χωρίς να σκοτώνεις τα κύτταρα!). Αυτή η προσέγγιση τουλάχιστον σε πειραματικά μοντέλα ποντικού δουλεύει άψογα! Αν συγκρίνεις αυτές τις δυο εικόνες, βλέπεις με γυμνό μάτι τη διαφορά μεταξύ ενός κατεστραμμένου ήπατος από καρκίνο και ενός ήπατος με καρκίνο αλλά μη κατεστραμμένου», μου περιγράφει με τη χαρακτηριστική του ηρεμία, καθισμένος στο γραφείο του μέσα στο κτίριο του Ιδρύματος Τεχνολογίας και Έρευνας (ΙΤΕ) στο Ηράκλειο της Κρήτης, ο διευθυντής ερευνών στο Ινστιτούτο Μοριακής Βιολογίας και Βιοτεχνολογίας (ΙΜΒΒ) του ΙΤΕ, Δρ Ιωάννης Ταλιανίδης.
Ο ίδιος διευκρινίζει ότι η ερευνητική του ομάδα ασχολείται με βασική και όχι με εφαρμοσμένη έρευνα και, σύμφωνα με τη γνώμη του, μάλλον δεν θα έχει μεγάλο ενδιαφέρον για το ευρύ κοινό.
credits: C.Tsoumplekas/FORTH
Εγώ νομίζω βέβαια ότι κάνει λάθος, γιατί δραστηριοποιείται στο πλέον σύγχρονο πεδίο της Επιγενετικής, που αν μη τι άλλο έχει πολύ ενδιαφέρον- και κυρίως στην επιγενετική ρύθμιση (βιολογικούς μη γενετικούς μηχανισμούς που ενεργοποιούν και απενεργοποιούν γονίδια).
Μάλιστα, ο Δρ Ταλιανίδης από το 2017 κατέχει AXA-Chair in Epigenetics, που είναι η πρώτη διεθνής ακαδημαϊκή Έδρα στην Επιγενετική στην Ελλάδα.
Η ερευνητική του ομάδα, μέχρι στιγμής, έχει κάνει σημαντικές ανακαλύψεις στον τομέα των μηχανισμών ηπατικής γονιδιακής έκφρασης, εστιάζοντας στην οργάνωση της χρωματίνης (βασικό συστατικό του κυτταρικού πυρήνα) και στη στρατολόγηση της μεταγραφικής μηχανής σε γονίδια που εμπλέκονται στη ρύθμιση της ανάπτυξης του ήπατος, στα ηπατικά μεταβολικά μονοπάτια και στην ηπατική καρκινογένεση.
Αξίζει να σημειωθεί πως το 2012 ο Δρ Ταλιανίδης, ως διευθυντής του Ινστιτούτου Μοριακής Βιολογίας και Γενετικής στο ΕΚΕΒΕ «Α. Φλέμινγκ» στη Βάρη, είχε αποσπάσει την υψηλού κύρους ευρωπαϊκή χρηματοδότηση ERC Advanced grant (ύψους περίπου 2,5 εκατομμυρίων ευρώ) για την πρόταση ‘SET-NET’ που αφορούσε στον προσδιορισμό και την ανάλυση επιγενετικών μηχανισμών, στην κατανόηση των ρόλων τους στη διασφάλιση της φυσιολογικής ανάπτυξης του ήπατος και στη μεταβολική ομοιόσταση.
Ένα «κουβαριασμένο» γενετικό υλικό μέσα στον πυρήνα του κυττάρου
Ο Δρ Ταλιανίδης μού εξηγεί πως η έρευνα του εργαστηρίου του στη μεταγραφική ρύθμιση των ηπατικών γονιδίων (ενεργοποίηση και σίγαση) αφορά όλα τα στάδια της κυτταρικής ανάπτυξης: «Στον άνθρωπο για παράδειγμα, υπάρχουν περί τα ~22.000 γονίδια σε κάθε κυτταρικό τύπο, από τα οποία εκφράζονται γύρω στα ~10.000. Από αυτά καμιά 200αριά εκφράζονται ειδικά στα ηπατικά κύτταρα και όχι σε άλλα.
Ωστόσο, στον καθορισμό του κυτταρικού φαινοτύπου, μεγαλύτερη σημασία έχει ο συνδυασμός και τα συγκριτικά επίπεδα αυτών των περίπου ~10.000 γονίδιων (από τα 22.000) που εκφράζονται (άλλος συνδυασμός γονιδίων εκφράζεται στα νευρικά κύτταρα, άλλα στα ηπατικά κοκ). Ο κάθε κυτταρικός τύπος δε, κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης περνάει από διάφορα στάδια. Για κάθε στάδιο της ανάπτυξης των ηπατικών κυττάρων υπάρχει ένα πρότυπο έκφρασης γονιδίων που είναι διαφορετικό».
Σύμφωνα με τον ίδιο, ακόμη πιο πολύπλοκο είναι το γεγονός ότι το αναπτυγμένο ηπατικό κύτταρο διαθέτει κιρκάρδιο ρυθμό, δηλαδή παρουσιάζει ενδογενή περιοδική μεταβολή στην έκφραση των γονιδίων του κατά τη διάρκεια ενός 24ώρου: «Άλλες ομάδες γονιδίων είναι πιο δραστήριες το βράδυ και άλλες το πρωί και αυτό μπορεί να ανιχνευτεί.
Γενικά, λειτουργούν πολλοί ρυθμιστικοί μηχανισμοί στα ηπατικά κύτταρα, όπως κάποιοι που ανταποκρίνονται σε εξωτερικά ερεθίσματα. Αν κάποιος για παράδειγμα πιεί αλκοόλ, κάποια γονίδια θα ενεργοποιηθούν και θα εκφραστούν ψηλά και στη συνέχεια θα ρίξουν το επίπεδο έκφρασής τους. Οι ρυθμιστικοί μηχανισμοί που δεν καθορίζονται από την αλληλουχία του γενετικού υλικού-η οποία δεν διαφέρει από κύτταρο σε κύτταρο-ονομάζονται ‘επιγενετικοί’».
credits: C.Tsoumplekas/FORTH
Ο Δρ Ταλιανίδης για να εξηγήσει την έρευνά του κάνει έναν «περίπατο» μέσα στον χρόνο περιγράφοντας τον τρόπο με τον οποίο «πακετάρεται» το γενετικό υλικό μέσα στον κυτταρικό πυρήνα: «Αρχικά παρατηρήσαμε ότι το DNA συνδέεται με τις ιστόνες (πρωτεΐνες) και οργανώνεται σε νουκλεοσώματα. Το πόσο προσβάσιμη είναι αυτή η περιοχή για τις πρωτεΐνες που θα εκτελέσουν τη μεταγραφή εξαρτάται από τη δομή και τις τροποποιήσεις αυτών των ιστονών. Αργότερα καταλάβαμε ότι για να βγάλουμε σωστά συμπεράσματα δεν αρκεί να μελετήσουμε μεμονωμένα τις ιστόνες, αλλά τη δομή της χρωματίνης, η οποία λαμβάνει μια μορφή ενός περίεργου κομπολογιού-όπου το κορδόνι (το DNA) τυλίγεται στην επιφάνεια των χαντρών (σύμπλοκο ιστονών).
Τα τελευταία χρόνια διαπιστώσαμε ότι η χρωματίνη λαμβάνει και μια τρισδιάστατη δομή. Συγκεκριμένα, μέσα στον πυρήνα το DNA (που είναι περίπου δυο μέτρα σε μήκος) τυλίγεται σαν ένα κουβάρι. Αυτό σημαίνει ότι κάποιες περιοχές πλησιάζουν πολύ κοντά η μια την άλλη και εκεί ακριβώς στα σημεία προσέγγισης δημιουργούνται κόμβοι (hubs)».
Ποιες περιοχές θα έρθουν κοντά και ποιες όχι (αν θα είναι τα δυο άκρα του DNA ή γειτονικές περιοχές ή μπορεί περιοχές από ένα άλλο χρωμόσωμα) δείχνει τυχαίο, αλλά δεν είναι. Αντιθέτως, πρόκειται για μια διαδικασία απολύτως ρυθμιζόμενη. Όπως περιγράφει ο Δρ Ταλιανίδης αυτή η τρισδιάστατη δομή του γονιδιώματος μέσα στον πυρήνα σχηματίζεται πολύ νωρίς σε εμβρυικά στάδια της κυτταρικής ανάπτυξης.
Οι ερευνητές του εργαστηρίου του παρατηρούν αυτό το ‘κουβάρι’ σε κάθε στάδιο ανάπτυξης των ηπατικών κυττάρων, εντοπίζουν τις περιοχές που εφάπτονται (οι οποίες είναι κάποια εκατομμύρια) και χαρτογραφούν τη δομή αυτών των επαφών. Έτσι δημιουργούν μια σειρά από χάρτες επαφών, από κάθε στάδιο ανάπτυξης των ηπατικών κυττάρων-από την εμβρυοβλάστη μέχρι το ενήλικο κύτταρο-τους οποίους μπορούν να συγκρίνουν και να βγάζουν συμπεράσματα.
«Έχουμε διαπιστώσει πως η δομή της χρωματίνης από στάδιο σε στάδιο ανάπτυξης διαφέρει μόνο κατά 1,5-2,5%, πράγμα που μεταφράζεται συνολικά σε μια διαφορά 5-6% από το αρχικό μέχρι το τελικό στάδιο ανάπτυξης Αυτό δείχνει ότι η τρισδιάστατη δομή δημιουργείται πολύ νωρίς και παραμένει σταθερή κατά την ανάπτυξη.
Αν όμως εστιάσουμε στις μικρότερες περιοχές επαφής στη μέση του ‘κουβαριού’ εκεί διαπιστώνουμε διαφορές της τάξης του 25% από στάδιο σε στάδιο, οι οποίες σχετίζονται με την ενεργοποίηση γονιδίων. Για να τα συνοψίσουμε, αρχικά γνωρίσαμε την πρόσδεση του DNA σε πρωτεΐνες (μεταγραφικούς παράγοντες), μετά ανακαλύψαμε την χρωματίνη με τις αλληλεπιδράσεις της και τώρα μελετάμε τη μεγάλη τρισδιάστατη δομή της, το ‘κουβάρι’ και τις διάφορες κινήσεις των περιοχών του DNA μέσα στο ‘κουβάρι’ που ρυθμίζουν την διαφοροποίηση των κυττάρων».
Σκοτώνοντας τον καρκίνο…απαλά
Ο Δρ Ταλιανίδης με την ομάδα του παρατήρησαν πως κάθε φορά που νοσεί ένα κύτταρο συμβαίνουν επιπλέον αλλαγές στην έκφραση των γονιδίων του και ανάλογα με το πού βρίσκονται αυτές οι αλλαγές μέσα στο ‘κουβάρι’ μπορεί να κάνουν τη μεγάλη αλλαγή (αν για παράδειγμα, στην περιοχή όπου συμβαίνουν οι αλλαγές υπάρχει ένα πολύ σημαντικό γονίδιο).
«Για παράδειγμα στα δικά μας ζωικά πειραματικά μοντέλα που εκτίθενται σε ηπατοξικούς παράγοντες και αναπτύσσουν καρκίνους, αυτό που παρατηρούμε στη συνολική δομή του ηπατοκυττάρου είναι μικρές τοπικές διαφορές που όμως προκαλούν μεγάλες αλλαγές στη συμπεριφορά του», λέει ο ίδιος και συνεχίζει:
«Μέχρι τώρα κοιτούσαμε το πόσο αυξάνεται η έκφραση κάποιων γονιδιών (ογκογονίδια) που ρυθμίζουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και αναλόγως περιγράφαμε τον μηχανισμό μετρώντας τα επίπεδα του RNA και την πρωτεΐνη που παράγεται. Εμείς με μια τεχνική παρατηρήσαμε πως αν μετρήσουμε στα καρκινικά κύτταρα το νεοσύνθετο RNA (nascent DNA)-που μεταγράφεται αυτή τη στιγμή και που είναι ακόμη πάνω στο DNA-βλέπουμε πως η σύνθεσή του είναι πιο υψηλή και πανταχού παρούσα δηλαδή, όλα τα γονίδια που έχουν κάποια ενεργότητα μεταγράφονται με μεγαλύτερη ταχύτητα (και τα ~10.000).
Ενώ η μεταγραφή όλων των γονίδιων αυξάνεται στα καρκινικά κύτταρα, σε επίπεδο ώριμου RNA παρατηρούμε διαφορετική έκφραση μόνο σε 500-600 γονίδια. Αναρωτηθήκαμε λοιπόν, γιατί να συμβαίνει αυτό; Γιατί να ενεργοποιείται το ‘σύμπαν’; Και εκεί σκεφτήκαμε μήπως αυτό αποτελεί ένα καλό σημείο ‘στόχευσης’ με φάρμακο (drug target)»
Ο Έλληνας ερευνητής εστίασε σε ένα ογκογονίδιο, το Smyd3, το οποίο όταν το αποσιώπησε σταμάτησε η ανάπτυξη όγκων σε ποντίκια. Αυτό το ογκογονίδιο είχε μια καθολική επίδραση, όπως προαναφέρθηκε, δηλαδή αύξανε την ενεργότητα σε περισσότερα από τα μισά γονίδια που ήταν ήδη ενεργά. Στο επόμενο βήμα παρατηρώντας το νεοσύνθετο RNA στα καρκινικά κύτταρα, οι ερευνητές διαπίστωσαν πως ήταν περισσότερο σε ποσότητα και ορατό σε όλα τα γονίδια, δηλαδή περίπου στο 83% των ενεργών γονιδίων ήταν υψηλότερο.
«Αυτό που μας έκανε εντύπωση ήταν πως αποσιωπώντας το ογκογονίδιο Smyd3, αυτή η αύξηση της μεταγραφής επέστρεψε σε νορμάλ επίπεδα, αλλά δεν μηδενίστηκε, δεν θανατώθηκε το κύτταρο και αυτό το θεωρούμε πολύ σημαντικό. Το σύνηθες πρωτόκολλο για τον καρκίνο επιβάλλει να σκοτώνουμε στοχευμένα με φάρμακα μόνο τα καρκινικά κύτταρα και όχι τα υγιή γειτονικά τους. Η έρευνά μας έδειξε πως όταν σκοτώνεις ένα καρκινικό κύτταρο στο ήπαρ τα γειτονικά θα ξεκινήσουν μια αναγέννηση για να καλύψουν το κενό (τα ηπατικά κύτταρα δεν πολλαπλασιάζονται διαρκώς).
Αυτό είναι υγιές και σε νορμάλ συνθήκες συμβαίνει καθημερινά. Για παράδειγμα, αν πιούμε παραπάνω αλκοόλ, αυτό θα σκοτώσει περίπου 50.000-60.000 κύτταρα στο ήπαρ, τα οποία θα αναγεννηθούν. Ωστόσο κάποιος πρέπει να έρθει και να καθαρίσει τα ‘σκουπίδια’ που θα παραχθούν εκεί ταυτόχρονα με την αναγέννηση, εξαιτίας του κυτταρικού θανάτου, και αυτό το κάνουν τα μακροφάγα. Αλλά αν αυτή η διαδικασία είναι συνεχής, θα έχω συνέχεια μακροφάγα και σκουπίδια με ταυτόχρονους νορμάλ διπλασιασμούς.
Αλλά αν έχω διπλασιασμούς μέσα σε ένα περιβάλλον φλεγμονής που είναι τοξικό, μοιραία θα έχω και μετασχηματισμό κάποιων κυττάρων που θα συμβάλλουν στη καρκινογένεση. Σε αυτό ακριβώς βασίζονται τα πειραματικά μας μοντέλα. Προκαλούμε καταστροφή ηπατικών κυττάρων σε ποντίκια δυο βδομάδες μετά τη γέννησή τους και βλέπουμε τον καρκίνο σε δέκα μήνες».
Ουσιαστικά αυτό που περιγράφει ο Δρ Ταλιανίδης είναι ότι θανατώνοντας με μια στοχευμένη θεραπεία τα καρκινικά κύτταρα, θέλουμε δεν θέλουμε θα γίνει αυτό ακριβώς που παρατηρείται στα ζωικά μοντέλα δηλαδή, θα ξαναγεννηθεί ο καρκίνος. «Σύμφωνα με το δικό μας μοντέλο όπου αποσιωπούμε το ογκογονίδιο Smyd3, δεν χρειάζεται να θανατώσουμε το καρκινικό κύτταρο αλλά να το διατηρήσουμε σε μια κατάσταση ύπνωσης για να μην έχουμε επιπλέον φλεγμονή. Δηλαδή με άλλα λόγια, ο καρκίνος θα είναι εκεί, θα ‘κοιμάται’ και δεν πολλαπλασιάζεται, αλλά θα παραμένει εκεί. Δυνητικά θα μπορούσε να βρεθεί ένα φάρμακο που να μπορεί να κρατάει τα καρκινικά κύτταρα σε ύπνωση, αλλά είμαστε ακόμη πολύ μακριά!»
Ο Έλληνας ερευνητής διευκρινίζει ότι η πρότασή του δουλεύει επί του παρόντος σε ζωικά μοντέλα, αλλά δεν είναι σε θέση να πει με βεβαιότητα ότι θα δουλέψει και στον άνθρωπο: «Συχνά όταν τα ευρήματά μας μεταφέρονται στο ανθρώπινο σύστημα μας προκαλούν απογοήτευση, είτε γιατί δεν έχουν την επίδραση που θα θέλαμε, είτε γιατί δεν δουλεύουν καν. Έχουμε ακόμη πολύ δρόμο μπροστά μας να διανύσουμε!».
Λίγα λόγια για τον δρα Ιωάννη Ταλιανίδη
Ο Ιωάννης Ταλιανίδης σπούδασε Ιατρική στο Πανεπιστήμιο Semmelweis της Βουδαπέστης και συνέχισε τις μεταπτυχιακές του σπουδές στο Τμήμα Βιοχημείας του ίδιου Πανεπιστημίου, από όπου απέκτησε το διδακτορικό του στη Βιολογία. Εκπόνησε μεταδιδακτορική έρευνα στο Τμήμα Βιολογικής Χημείας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Harvard στη Βοστώνη και στο Τμήμα Χημείας του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια στο Berkeley έως το 1990, οπότε και εκλέχτηκε Ερευνητής (Group Leader) στο IMBB-ITE στην Ελλάδα.
credits: C.Tsoumplekas/FORTH
Από το 2007 έως το 2016 διατέλεσε διευθυντής του Ινστιτούτου Μοριακής Βιολογίας και Γενετικής στο Ε.ΚΕ.ΒΕ «Αλέξανδρος Φλέμινγκ» στη Βάρη. Στα τέλη του 2016 επέστρεψε στο IMBB-ΙΤΕ και από το 2017 έως το 2021 διετέλεσε διευθυντής του Ινστιτούτου.
Από το 2021 είναι μέλος του Εθνικού Συμβούλιου Έρευνας, Τεχνολογίας και Καινοτομίας (ΕΣΕΤΕΚ), του ανώτατου γνωμοδοτικού οργάνπυ της Πολιτείας για τη χάραξη εθνικής στρατηγικής για την Έρευνα.
Ο I. Ταλιανίδης είναι εκλεγμένο μέλος του EMBO (2004), της Ακαδημίας της Ευρώπης (2013) και της Ακαδημίας Επιστημών της Ουγγαρίας (2013). Το 2017 του απονεμήθηκε η θέση AXA-Chair in Epigenetics. Η έρευνά του έχει χρηματοδοτηθεί από 12 εθνικά και 25 διεθνή, κυρίως ευρωπαϊκά προγράμματα. Είναι κάτοχος ERC Advanced Investigator Award (2012) και συντονιστής 9 ευρωπαϊκών συνεργατικών προγραμμάτων.
