Ο αμερικανός Barry Sharples, στον οποίο απονεμήθηκε για δεύτερη φορά βραβείο Νόμπελ Χημείας, ήταν αυτός που επινόησε την έννοια της χημείας «κλικ», μια λειτουργική μορφή χημείας, όπου τα μοριακά δομικά στοιχεία κουμπώνουν μεταξύ τους γρήγορα και αποτελεσματικά. Στη συνέχεια ο ίδιος και ο Morten Meldal– ανεξάρτητα ο ένας από τον άλλον – ανακάλυψαν αυτό που έχει γίνει έμβλημα της χημείας «κλικ»: την καταλυόμενη από χαλκό κυκλοπροσθήκη αλκινίων-αζιδίων (Cu-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition).
Η Carolyn Bertozzi ανέπτυξε αντιδράσεις κλικ που μπορούν να χρησιμοποιηθούν μέσα σε ζωντανούς οργανισμούς. Οι βιοορθογώνιες αντιδράσεις της – οι οποίες συμβαίνουν χωρίς να διαταράσσεται η φυσιολογική χημεία του κυττάρου – χρησιμοποιούνται παγκοσμίως για να χαρτογραφηθεί ο τρόπος κυτταρικής λειτουργίας. Ερευνητές διερευνούν τώρα πώς αυτές οι αντιδράσεις μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη διάγνωση και τη θεραπεία του καρκίνου.
Αξίζει να αναφερθεί ότι ο Barry Sharpless είναι ο πέμπτος μέχρι στιγμής επιστήμονας που τιμάται με δύο βραβεία Νόμπελ. Ακολουθεί τα βήματα των διπλά βραβευθέντων John Bardeen, Marie Skłodowska Curie, Linus Pauling και Frederick Sanger.
Η «μάχη» με τα μόρια κοστίζει
Από το 2001, την χρονιά που ο Μπάρι Σάρπλες έλαβε το πρώτο του βραβείο Νόμπελ Χημείας, «για την εργασία του στις αντιδράσεις οξείδωσης που καταλύονται με χειρόμορφη μορφή», πίστευε ότι ήταν καιρός οι χημικοί να σταματήσουν να μιμούνται φυσικά μόρια, γιατί προκύπτουν μοριακές κατασκευές που είναι πολύ δύσκολο να κατακτηθούν και που αποτελούν εμπόδιο στην ανάπτυξη νέων φαρμακευτικών προϊόντων.
Ένα εμπόδιο για τους χημικούς, σύμφωνα με τον Barry Sharpless, είναι οι δεσμοί μεταξύ των ατόμων άνθρακα που είναι τόσο ζωτικής σημασίας για τη χημεία της ζωής. Κατ' αρχήν, όλα τα βιομόρια έχουν ένα πλαίσιο συνδεδεμένων ατόμων άνθρακα. Η ζωή έχει εξελίξει μεθόδους για τη δημιουργία αυτών, αλλά η ίδια διαδικασία έχει αποδειχθεί πολύ δύσκολη για τους χημικούς. Ο λόγος είναι ότι τα άτομα άνθρακα από διαφορετικά μόρια συχνά στερούνται χημικής κίνησης για να σχηματίσουν δεσμούς μεταξύ τους, επομένως πρέπει να ενεργοποιηθούν τεχνητά. Αυτή η ενεργοποίηση οδηγεί συχνά σε πολυάριθμες ανεπιθύμητες παρενέργειες και σε δαπανηρή απώλεια υλικού.
Αντί να προσπαθεί να ανακατέψει τα απρόθυμα άτομα άνθρακα ώστε να αντιδράσουν μεταξύ τους, ο Μπάρι Σάρπλες ενθάρρυνε τους συναδέλφους του να ξεκινήσουν με μικρότερα μόρια που είχαν ήδη ένα πλήρες διαμορφωμένο πλαίσιο άνθρακα. Αυτά τα απλά μόρια θα μπορούσαν στη συνέχεια να συνδεθούν μεταξύ τους χρησιμοποιώντας γέφυρες ατόμων αζώτου ή οξυγόνου, τα οποία είναι ευκολότερο να ελεγχθούν. Εάν οι χημικοί επιλέξουν απλές αντιδράσεις όπου υπάρχει μια ισχυρή εγγενής ώθηση για τη σύνδεση των μορίων μεταξύ τους αποφεύγουν πολλές από τις παράπλευρες αντιδράσεις, με ελάχιστη απώλεια υλικού.
Ο Barry Sharpless ονόμασε αυτήν την ισχυρή μέθοδο για την κατασκευή μορίων χημεία «κλικ», λέγοντας ότι ακόμα κι αν δεν μπορεί να παρέχει ακριβή αντίγραφα φυσικών μορίων, θα είναι δυνατό να βρεθούν μόρια που εκπληρώνουν τις ίδιες λειτουργίες. Ο συνδυασμός απλών χημικών δομικών στοιχείων καθιστά δυνατή τη δημιουργία μιας σχεδόν ατελείωτης ποικιλίας μορίων, έτσι ήταν πεπεισμένος ότι η χημεία κλικ θα μπορούσε να δημιουργήσει φαρμακευτικά προϊόντα που είναι εξίσου κατάλληλα για το σκοπό τους, όπως αυτά που υπάρχουν στη φύση, και τα οποία θα μπορούσαν να παραχθούν σε βιομηχανική κλίμακα.
Σε δημοσίευσή του το 2001, ο Sharpless απαρίθμησε διάφορα κριτήρια που πρέπει να πληρούνται για μια χημική αντίδραση «κλικ». Ένα από αυτά είναι ότι η αντίδραση θα πρέπει να μπορεί να λάβει χώρα παρουσία οξυγόνου και στο νερό, το οποίο είναι ένας φθηνός και φιλικός προς το περιβάλλον διαλύτης.
Παρείχε επίσης παραδείγματα από πολλές υπάρχουσες αντιδράσεις που πίστευε ότι εκπλήρωναν τα νέα στάνταρτς που είχε θέσει. Ωστόσο, κανείς δεν γνώριζε ακόμη εκείνη τη λαμπρή αντίδραση που έγινε σχεδόν ταυτόσημη με τη χημεία «κλικ», την κυκλοπροσθήκη αζιδίου-αλκυνίου που καταλύεται από χαλκό. Αυτό επρόκειτο να ανακαλυφθεί σε ένα εργαστήριο στη Δανία και να αλλάξει τη χημεία…
Μια απροσδόκητη ουσία στο δοχείο αντίδρασης του Meldal
Στα πρώτα χρόνια αυτού του αιώνα, ο Δανός χημικός Morten Meldal ανέπτυξε μεθόδους για την εύρεση πιθανών φαρμακευτικών ουσιών. Κατασκεύασε τεράστιες μοριακές βιβλιοθήκες, οι οποίες μπορούσαν να περιλαμβάνουν εκατοντάδες χιλιάδες διαφορετικές ουσίες, και στη συνέχεια τις εξέτασε όλες για να δει εάν κάποια από αυτές θα μπορούσε να εμποδίσει παθογόνες διεργασίες.
Ενώ το έκανε αυτό, μια μέρα αυτός και οι συνάδελφοί του προχώρησαν σε μια καθαρά αντίδραση ρουτίνας ενός αλκυνίου με ένα ακυλαλογονίδιο . Η αντίδραση συνήθως εξελίσσεται ομαλά, αρκεί οι χημικοί να προσθέτουν μερικά ιόντα χαλκού και ίσως λίγο παλλάδιο ως καταλύτες. Αλλά όταν ο Meldal ανέλυσε τι συνέβη στο δοχείο αντίδρασης, βρήκε κάτι απροσδόκητο: το αλκύνιο είχε αντιδράσει με το λάθος άκρο του μορίου του ακυλοαλογονιδίου. Στο αντίθετο άκρο υπήρχε μια χημική ομάδα που ονομάζεται αζίδιο και μαζί με το αλκύνιο δημιούργησαν μια δομή σε σχήμα δακτυλίου, μια τριαζόλη. Οι τριαζόλες είναι χρήσιμες σταθερές χημικές δομές που βρίσκονται μεταξύ άλλων σε ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα, χρωστικές και γεωργικές χημικές ουσίες.
Επειδή οι τριαζόλες είναι επιθυμητά χημικά δομικά στοιχεία, οι ερευνητές είχαν προσπαθήσει προηγουμένως να τα δημιουργήσουν από αλκίνια και αζίδια, αλλά αυτό οδηγούσε σε ανεπιθύμητα υποπροϊόντα. Ο Morten Meldal συνειδητοποίησε ότι τα ιόντα χαλκού είχαν ελέγξει την αντίδραση έτσι ώστε, κατ' αρχήν, σχηματίστηκε μόνο μία ουσία. Ακόμη και το ακυλαλογονίδιο – το οποίο θα έπρεπε πραγματικά να είχε δεσμευτεί με το αλκίνιο – παρέμεινε λίγο πολύ ανέγγιχτο στο δοχείο. Ήταν λοιπόν προφανές στον Meldal ότι η αντίδραση μεταξύ του αζιδίου και του αλκινίου ήταν κάτι εξαιρετικό.
Παρουσίασε για πρώτη φορά την ανακάλυψή του σε ένα συμπόσιο στο Σαν Ντιέγκο, τον Ιούνιο του 2001. Το επόμενο έτος, 2002, δημοσίευσε ένα άρθρο σε ένα επιστημονικό περιοδικό, δείχνοντας ότι η αντίδραση μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη σύνδεση πολλών διαφορετικών μορίων.
Σε ένα άλλο εργαστήριο…
Την ίδια χρονιά, το 2002 ο Barry Sharpless, ανεξάρτητα από τον Meldal, δημοσίευσε μια εργασία σχετικά με την αντίδραση που καταλύεται από χαλκό μεταξύ αζιδίων και αλκυνίων, δείχνοντας ότι η αντίδραση λειτουργεί στο νερό και είναι αξιόπιστη. Το περιέγραψε ως μια «ιδανική» αντίδραση κλικ. Το αζίδιο είναι σαν ένα φορτωμένο ελατήριο, όπου η δύναμη απελευθερώνεται από το ιόν χαλκού. Η διαδικασία είναι ισχυρή και ο Sharpless πρότεινε ότι οι χημικοί μπορούν να χρησιμοποιήσουν την αντίδραση για να συνδέσουν εύκολα διαφορετικά μόρια. Περιέγραψε τις δυνατότητές του ως τεράστιες. Εκ των υστέρων, μπορούμε να δούμε ότι είχε δίκιο. Εάν οι χημικοί θέλουν να συνδέσουν δύο διαφορετικά μόρια, μπορούν τώρα, σχετικά εύκολα, να εισάγουν ένα αζίδιο στο ένα μόριο και ένα αλκίνιο στο άλλο. Στη συνέχεια κουμπώνουν τα μόρια μεταξύ τους με τη βοήθεια κάποιων ιόντων χαλκού.
Αυτή η απλότητα οδήγησε στο να γίνει η αντίδραση εξαιρετικά δημοφιλής, τόσο σε ερευνητικά εργαστήρια όσο και στη βιομηχανική ανάπτυξη. Μεταξύ άλλων, οι αντιδράσεις κλικ διευκολύνουν την παραγωγή νέων υλικών που είναι κατάλληλα για το σκοπό. Εάν ένας κατασκευαστής προσθέσει ένα αζίδιο με δυνατότητα κλικ σε ένα πλαστικό ή μια ίνα, η αλλαγή του υλικού σε μεταγενέστερο στάδιο είναι απλή. Είναι δυνατό να εφαρμοστεί αντίδραση κλικ σε ουσίες που αιχμαλωτίζουν το ηλιακό φως, είναι αντιβακτηριδιακές, προστατεύουν από την υπεριώδη ακτινοβολία ή έχουν άλλες επιθυμητές ιδιότητες. Τα μαλακτικά μπορούν επίσης να κολληθούν σε πλαστικά, ώστε να μην διαρρεύσουν αργότερα. Στη φαρμακευτική έρευνα, η χημεία κλικ χρησιμοποιείται για την παραγωγή και τη βελτιστοποίηση ουσιών που μπορούν ενδεχομένως να γίνουν φαρμακευτικές ουσίες.
Οι αντιδράσεις κλικ επικεντρώνονται στα κύτταρα
Η αμερικανίδα χημικός Carolyn Bertozzi άρχισε να εφαρμόζει την αντίδραση κλικ σε κυτταρικά περιβάλλοντα. Παράλληλα με αυτή, αυτή και πολλοί άλλοι ερευνητές χρησιμοποίησαν επίσης αυτές τις αντιδράσεις για να διερευνήσουν το πώς αλληλεπιδρούν τα βιομόρια στα κύτταρα και να μελετήσουν τις διαδικασίες διαφόρων νόσων
Ένας τομέας στον οποίο εστιάζει η Bertozzi είναι οι γλυκάνες στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων. Οι μελέτες της οδήγησαν στη γνώση ότι ορισμένες γλυκάνες φαίνεται να προστατεύουν τους όγκους από το ανοσοποιητικό σύστημα του σώματος, καθώς κάνουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού να κλείνουν. Για να εμποδίσουν αυτόν τον προστατευτικό μηχανισμό, η Bertozzi και οι συνεργάτες της δημιούργησαν ένα νέο είδος βιολογικού φαρμακευτικού προϊόντος. Ένωσαν ένα ειδικό για τη γλυκάνη αντίσωμα σε ένζυμα που διασπούν τις γλυκάνες στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δοκιμάζεται τώρα σε κλινικές δοκιμές σε άτομα με προχωρημένο καρκίνο.
Πολλοί ερευνητές έχουν επίσης αρχίσει να αναπτύσσουν αντισώματα με δυνατότητα κλικ που στοχεύουν μια σειρά όγκων. Μόλις τα αντισώματα προσκολληθούν στον όγκο, εγχέεται ένα δεύτερο μόριο που κάνει αντίδραση κλικ στο αντίσωμα. Για παράδειγμα, αυτό θα μπορούσε να είναι ένα ραδιοϊσότοπο που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την παρακολούθηση όγκων χρησιμοποιώντας έναν σαρωτή PET ή που μπορεί να στοχεύσει μια θανατηφόρα δόση ακτινοβολίας στα καρκινικά κύτταρα.
Πηγή:Nobel Prize.org
