Ασφαλώς η πρωτιά έχει γίνει πια ρουτίνα για τον Επίκουρο καθηγητή Φυσιολογίας της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Κωνσταντίνο Παληκαρά.
Ο Έλληνας επιστήμονας είναι ο πρώτος και ο μοναδικός μέχρι στιγμής (παρά το νεαρό της ηλικίας του) από την Ιατρική Σχολή του ΕΚΠΑ που έχει επιλεχθεί για χρηματοδότηση από το πολύ ανταγωνιστικό πρόγραμμα του Ευρωπαϊκού Συμβουλίου Έρευνας (ERC Starting Grant 2022), ενώ πρόσφατα απέσπασε και το Βραβείο Cells Young Investigator 2023.
Και αυτό είναι είδηση! Αυτά συζητάμε τηλεφωνικά με τον καθηγητή που ηγείται της Ερευνητικής Μονάδας Νευρογενετικής και Γήρανσης, η οποία υπάγεται στο Εργαστήριο Φυσιολογίας «Φυσιολογείον» της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ.
Και μόνο από την ονομασία της Μονάδας αντιλαμβάνεται κάποιος πως τα ερευνητικά ενδιαφέροντα και η εξειδίκευση του Δρα Παληκαρά βρίσκονται ακριβώς στο σημείο όπου διασταυρώνεται η νευροεπιστήμη με τη γήρανση και τον μεταβολισμό. Εξάλλου, για να μελετήσει τα βιολογικά φαινόμενα που γεφυρώνουν τα παραπάνω πεδία απέσπασε την υψηλού κύρους ευρωπαϊκή χρηματοδότηση του 1,5 εκατομμυρίου ευρώ για πέντε έτη.
«Μελετάμε τον ρόλο του μεταβολισμού των νευρικών κυττάρων και ειδικά της εξειδικευμένης αυτοφαγίας των μιτοχονδρίων (μιτοφαγία), στην συναπτική πλαστικότητα (που διασφαλίζει την ομαλή επικοινωνία των νευρώνων) κατά τη διάρκεια της γήρανσης», εξηγεί ο ίδιος, ο οποίος μέχρι στιγμής, εκτός από το ERC Starting grant έχει πετύχει εξαιρετικά ανταγωνιστικές χρηματοδοτήσεις από το Ίδρυμα Μποδοσάκη, το AXA Research Fund, το Ελληνικό Ίδρυμα Έρευνας και Καινοτομίας (ΕΛΙΔΕΚ) και το Fondation Santé, ενώ εργασίες του έχουν δημοσιευθεί σε διεθνή επιστημονικά περιοδικά όπως τα Nature, Nature Cell Biology, Nature Neuroscience, Cell Reports, Nature Communications, Nature Aging, Aging Cell και Nature Biomedical Engineering.
«Καταβροχθίζοντας» και ανακυκλώνοντας άχρηστες πρωτεΐνες
Η ιδέα ότι τα κύτταρά μας τρώνε τον εαυτό τους σίγουρα προκαλεί αρνητικούς συνειρμούς παραπέμποντας στον κανιβαλισμό, ωστόσο στην πραγματικότητα αυτή η διαδικασία δεν αποτελεί μόνο έναν τακτικό τρόπο ανακύκλωσης της περιττής ύλης αλλά και μια μορφή αυτοΐασης. Κάθε μέρα ο οργανισμός μας πρέπει να καταναλώνει περίπου 200-300 γραμμάρια πρωτεΐνης, αλλά μόνο περίπου 70 γραμμάρια προέρχονται από τη διατροφή μας. Για να καλύψει το έλλειμμα κάθε κύτταρο στο σώμα μας χρειάζεται να «καταβροχθίζει» παλιές ή κατεστραμμένες πρωτεΐνες και να τις επαναχρησιμοποιεί.
Ουσιαστικά πρόκειται για μια διαδικασία αποτοξίνωσης του κυττάρου από τα παραπροϊόντα του μεταβολισμού του, που είναι απαραίτητη για τη ζωή, καθώς ένα κύτταρο που αδυνατεί επί μακρόν να κάνει αυτοφαγία είναι καταδικασμένο σε θάνατο.
«Η μιτοφαγία είναι μια εξειδικευμένη μορφή κυτταρικής αυτοφαγίας, δηλαδή ένας επιλεκτικός τρόπος απομάκρυνσης και καταστροφής των δυσλειτουργικών μιτοχονδρίων (των ‘εργοστασίων’ παραγωγής ενέργειας των κυττάρων), με αποτέλεσμα τον ακριβέστερο συντονισμό του μιτοχονδριακού πληθυσμού με τη διατήρηση του ενεργειακού μεταβολισμού.
Πρόσφατες μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι η μιτοφαγία παίζει κρίσιμο ρόλο στη διατήρηση της ακεραιότητας των νευρικών κυττάρων κάτω από συνθήκες έντονου στρες.
Ωστόσο, παραμένει άγνωστος ο ρυθμιστικός της ρόλος στην διατήρηση και στην δημιουργία των νευρωνικών δικτύων.
Ομοίως, αν και είναι ευρέως γνωστό ότι η διατήρηση της μιτοχονδριακής ομοιόστασης (σταθερότητας συνθηκών στο εσωτερικό των οργανιδίων) είναι απαραίτητη για τη λειτουργία των συνάψεων (δομών που επιτρέπουν την επικοινωνία μεταξύ νευρικών κυττάρων), παραμένει άγνωστη ως τώρα η συμβολή της μιτοφαγίας στην συναπτική μορφογένεση και πλαστικότητα», λέει ο Έλληνας επιστήμονας.
Η χρηματοδοτούμενη έρευνά του έχει ως στόχο τη συστηματική μελέτη των μηχανισμών που είναι υπεύθυνοι για τον έλεγχο της μιτοφαγίας στα νευρικά κύτταρα, του προσδιορισμού του τρόπου με τον οποίο η αυτή ρυθμίζει την συναπτική πλαστικότητα, αλλά και της απορρύθμισή της που οδηγεί σε δυσλειτουργία των συνάψεων και σε συμπεριφορικές διαταραχές κατά τη γήρανση.
«Αν καταφέρουμε να κατανοήσουμε πλήρως τους παραπάνω μηχανισμούς, τότε θα ανοίξει δρόμος για την ανάπτυξη αποτελεσματικών παρεμβάσεων με στόχο την αντιμετώπιση σοβαρών ασθενειών του νευρικού συστήματος και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής στις μεγάλες ηλικίες», συμπληρώνει ο Καθηγητής.
Τον δρόμο δείχνει ένα…σκουλήκι
Για τη διεξαγωγή της έρευνάς του ο Έλληνας επιστήμονας χρησιμοποιεί ένα εξαιρετικά εύπλαστο γενετικό μοντέλο, το σκουλήκι Caenorhabditis elegans.
Ο συγκεκριμένος μικροοργανισμός έχει σημαντικά πλεονεκτήματα με πρώτο και κύριο το πολύ απλό νευρικό του σύστημα που αποτελείται μόνο από 302 νευρώνες, συγκριτικά με τον άνθρωπο που διαθέτει εκατομμύρια.
Ο βραχύβιος αυτός διαφανής νηματώδης σκώληκας είναι ο πλέον κατάλληλος για τη μελέτη νευρωνικών μηχανισμών που σχετίζονται με την ηλικία. «Δεδομένης της εξαιρετικής κατανόησης του νευρικού του συστήματος, ο νηματώδης αυτός σκώληκας προσφέρει μια μοναδική πλατφόρμα που είναι ιδανική για μελέτη της λειτουργίας των νευρωνικών κυκλωμάτων.
Επιπλέον, ένα ιδιαίτερο πλεονέκτημα του C. elegans, το οποίο δεν εκτιμάται πάντα επαρκώς, είναι η δυνατότητα δημιουργίας βιώσιμων μεταλλαγμένων στελεχών με σοβαρά εξασθενημένη νευρική λειτουργία ή με εκτεταμένες νευρικές απώλειες. Αυτά τα μεταλλαγμένα στελέχη μπορούν να μελετηθούν γενετικά, καθιστώντας αυτόν τον οργανισμό-μοντέλο ως τον καταλληλότερο για την παρατήρηση και τη μελέτη των μοριακών μηχανισμών λειτουργίας των νευρικών κυττάρων», σημειώνει ο καθηγητής.
Συνδυάζοντας τις δυνατότητες αυτού του οργανισμού με τεχνολογίες απεικόνισης αιχμής, ο ερευνητής και η ομάδα του μπορούν να παρακολουθούν τη μιτοχονδριακή δραστηριότητα in vivo (σε έναν ζωντανό οργανισμό) και να αποκρυπτογραφούν τους μοριακούς μηχανισμούς που λειτουργούν σε όλη τη διάρκεια της ζωής του.
Το επόμενο βήμα του Δρα Κωνσταντίνου Παληκαρά είναι να ελέγξει και να δοκιμάσει εγκεκριμένα φάρμακα προκειμένου να εντοπίσει ενώσεις ικανές να ρυθμίσουν τη μιτοφαγία.
«Θα διερευνήσουμε πώς αυτές οι ενώσεις επηρεάζουν τη νευρωνική λειτουργία και τον κυτταρικό θάνατο. Το αποτέλεσμα της έρευνάς μας θα οδηγήσει ενδεχομένως στον εντοπισμό νέων στόχων για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων», λέει ο ίδιος.
Ρίχνοντας φως στη νόσο του Πάρκινσον
Τον Σεπτέμβριο του 2021 ο Έλληνας καθηγητής συμμετείχε σε μια διεθνή επιστημονική συνεργασία ερευνητών από το Ινστιτούτο Μοριακής Βιολογίας και Βιοτεχνολογίας (ΙΜΒΒ) του Ιδρύματος Τεχνολογίας και Έρευνας (ΙΤΕ), από την Ιατρική Σχολή του ΕΚΠΑ και από το Πανεπιστήμιο του Όσλο που ανέδειξαν τον κρίσιμο ρόλο ενός κυτταρικού μηχανισμού που ονομάζεται BER (Base Excision Repair) στην επιδιόρθωση αλλοιώσεων στις νουκλεοτιδικές βάσεις («γράμματα») του DNA, οι οποίες συμβαίνουν κατά την παθογένεση της νόσου του Πάρκινσον, υποδεικνύοντάς τον ως έναν πιθανό στόχο για την ανάπτυξη στρατηγικών θεραπευτικών παρεμβάσεων.
Συγκεκριμένα, ο Κωνσταντίνος Παληκαράς και ο Καθηγητής της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Κρήτης και Πρόεδρος του ΙΤΕ, Νεκτάριος Ταβερναράκης, σε συνεργασία με την ερευνητική ομάδα της Δρα Hilde Nislen στο Πανεπιστήμιο του Όσλο στη Νορβηγία, έδειξαν ακριβώς ότι ο μηχανισμός BER δυσλειτουργεί κατά τη διάρκεια της γήρανσης, επηρεάζοντας την επιβίωση των νευρικών κυττάρων που εμπλέκονται στη νόσο Πάρκινσον (ντοπαμινεργικοί νευρώνες) και ότι αποτελεί κεντρικό ρυθμιστή της παθοφυσιολογίας της νόσου.
Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δημοσιεύτηκαν στο Cell Reports , που είναι ένα από τα πιο έγκριτα διεθνή επιστημονικά περιοδικά.
Η νόσος Πάρκινσον είναι μια προοδευτική νευροεκφυλιστική διαταραχή, που σχετίζεται με τη δυσλειτουργία και την απώλεια των ντοπαμινεργικών νευρώνων. Αποτελεί μια ιδιοπαθή νόσο του κεντρικού νευρικού συστήματος, που χαρακτηρίζεται από κινητικές και μη κινητικές εκδηλώσεις.
Η παθογένειά της νόσου σχετίζεται με το έντονο οξειδωτικό στρες, την απορρύθμιση της πρωτεόστασης (διατήρηση του συνόλου των πρωτεϊνών σε σταθερή κατάσταση), τη γενωμική αστάθεια (αστάθεια γονιδιώματος) και τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία.
Μολονότι πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η ηλικία, το γενετικό υπόβαθρο και η έκθεση σε τοξίνες και σε περιβαλλοντικούς παράγοντες αποτελούν σημαντικούς ρυθμιστές για την εμφάνιση και εξέλιξη της νόσου, μέχρι σήμερα δεν έχουν αποσαφηνιστεί τα ακριβή της αίτια.
«Γνωρίζουμε ότι το DNA αποτελείται από μια σειρά δομικών μορίων («γραμμάτων»), τις αζωτούχες βάσεις. Ο μοριακός μηχανισμός επιδιόρθωσης που «κόβει» κάποιες από αυτές τις βάσεις (BER: Base Excision Repair) αποτελεί τον κύριο μηχανισμό για την αποκατάσταση βλαβών του DNA από το οξειδωτικό στρες και προστατεύει τους νευρώνες από τις κυτταροτοξικές ή μεταλλαξιογόνες δράσεις του», εξηγεί ο Δρ Παληκαράς.
Η ερευνητική ομάδα του Δρα Παληκαρά συνεχίζει να μελετά τους μηχανισμούς παθοφυσιολογίας της νόσου Παρκινσoν μέσα από τη συμμετοχή της στην Εμβληματική Δράση «Brain Precision».
Το συγκεκριμένο έργο επικεντρώνεται στην ανάδειξη, επιβεβαίωση και αξιοποίηση της γενετικής βάσης μη-μεταδοτικών πολυπαραγοντικών νοσημάτων και στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων και αξιόπιστων βιοδεικτών για νευροεκφυλιστικές παθήσεις, όπως οι νόσοι Alzheimer και Πάρκινσον.
Το έργο συγκεντρώνει εννέα διακεκριμένους ερευνητικούς και ακαδημαϊκούς φορείς της χώρας μας με μακρόχρονη εμπειρία στη μελέτη των νευροεκφυλιστικών παθήσεων, συμπεριλαμβανομένου του ΕΚΠΑ, και συντονίζεται από το Ίδρυμα Τεχνολογίας και Έρευνας (ΙΤΕ) στην Κρήτη.
«Στο πλαίσιο αυτής της δράσης το εργαστήριο μας έχει αναλάβει την δημιουργία νέων διαγονιδιακών μοντέλων για τη μελέτη της νόσου Πάρκισον καθώς και την ανάλυση χημικών ουσιών φυτικής προέλευσης για την ανεύρεση καινοτόμων και αποτελεσματικών θεραπευτικών προσεγγίσεων» καταλήγει ο Δρ Παληκαράς.
