Μια ομάδα θεραπευτικών μορίων με τεράστιες δυνατότητες για τη θεραπεία διαφόρων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων μεταβολικών, ψυχικών και μυϊκών διαταραχών, αλλά και καρκίνου είναι τα ολιγονουκλεοτίδια (μικροσκοπικά θραύσματα RNA και DNA). Ωστόσο, οι υπεύθυνοι ανάπτυξης φαρμάκων δυσκολεύονται να κατανοήσουν το πλήρες δυναμικό των ολιγονουκλεοτιδίων, επειδή το μεγαλύτερο μέρος τους εξαφανίζεται πριν καν φτάσει και επηρεάσει τα κύτταρα ενδιαφέροντος.
Τώρα μια ομάδα ερευνητών με επικεφαλής τον Έλληνα Καθηγητή στο Τμήμα Χημείας και Νανο-επιστήμης του Πανεπιστημίου της Κοπεγχάγης και επισκέπτη καθηγητή στην Ιατρική σχολή του Χάρβαρντ, Νίκο Χατζάκη απέσπασε μια υψηλού κύρους επιχορήγηση ύψους 60 εκατομμυρίων DKK (κορώνες Δανίας, περίπου 8 εκατ. ευρώ) μέσω του φιλόδοξου “Challenge Programme” του Ιδρύματος Novo Nordisk για να ξεπεράσει τις προκλήσεις που σχετίζονται με τη χρήση ολιγονουκλεοτιδίων ως φάρμακα.
Το 6ετές ερευνητικό πρόγραμμα στο οποίο ηγείται ο κ. Χατζάκης στοχεύει να κατανοήσει γιατί εξαφανίζονται τα περισσότερα ολιγονουκλεοτίδια πριν ολοκληρώσουν τη δράση τους και να αναπτύξει τις κατάλληλες τεχνολογίες για να αποτρέψει αυτό το ενδεχόμενο.
NIKOS HATZAKIS AND HENRIK PINHOLT IN THE LAB/CREDIT: NIKOS HATZAKIS
«Η χρήση ολιγονουκλεοτιδίων ως φαρμάκων έχει τεράστιες δυνατότητες στη θεραπεία πολλών τύπων διαταραχών στις οποίες οι πρωτεΐνες δεν λειτουργούν σωστά. Η αγορά αυτού του τύπου φαρμάκου αξίζει ήδη 5 δισεκατομμύρια δολάρια ετησίως και αναμένεται να αυξηθεί σε 10 δισεκατομμύρια δολάρια στο εγγύς μέλλον. Έτσι, υπάρχει τεράστιο φαρμακευτικό και εμπορικό ενδιαφέρον για τη διάσπαση του κώδικα ώστε να μπορέσουμε να μεταφέρουμε σε άρρωστα κύτταρα φάρμακα που βασίζονται σε RNA και DNA», εξηγεί ο κ. Νίκος Χατζάκης.
Τα φάρμακα δεν φτάνουν αποτελεσματικά στα κύτταρα
Οι θεραπείες με ολιγονουκλεοτίδια έχουν ασυνήθιστα μεγάλη δυσκολία να διεισδύσουν στα άρρωστα κύτταρα-«στόχους». Πολλά από αυτά τα φάρμακα στην πορεία εξαφανίζονται μέσα στο σώμα και όσα καταφέρνουν να εισέλθουν στα στοχευμένα κύτταρα αποικοδομούνται έως και 95% πριν να έχουν οποιοδήποτε αποτέλεσμα. Κάτι ανάλογο ισχύει και για τα mRNA εμβόλια όπως για παράδειγμα για τον κορονοιό.
Nikos Hatzakis and Simon Bo Jensen operating the fluorescence microscope/ CREDIT Shunliang Wu
Η κλίμακα αυτών των αποβλήτων όχι μόνο βλάπτει τα οικονομικά των φαρμακευτικών εταιρειών που αναπτύσσουν θεραπείες με βάση ολιγονουκλεοτίδια, αλλά αυξάνει επίσης τον κίνδυνο παρενεργειών αφού επηρεάζει αρνητικά την επίδραση των φαρμάκων.
Οι ερευνητές έχουν διαπιστώσει ότι βασικό ρόλο στη διαλογή και την παράδοση των ολιγονουκλεοτιδίων στα κύτταρα διαδραματίζουν τα ενδοσώματα. Πρόκειται για μικροσκοπικές εσωτερικές δομές, κυστίδια που σχηματίζονται από την διείσδυση και την αποκοπή της κυτταρικής μεμβράνης προς το εσωτερικό του κυττάρου και είτε επιστρέφουν το περιεχόμενό τους στη μεμβράνη ή το οδηγούν προς διάλυση στα λυσοσώματα (οργανίδια ανακύκλωσης του κυττάρου). Τα ολιγονουκλεοτίδια που μεταφέρονται στα κύτταρα με αυτόν τον τρόπο πρέπει να βγουν από τα ενδοσώματα για να δράσουν αποτελεσματικά.
Πριν από μερικά χρόνια, ερευνητές, μεταξύ των οποίων και ο Καθηγητής Χατζάκης, ανακάλυψαν ότι η μεμβράνη των ενδοσωμάτων ανοίγει, επιτρέποντας στα ολιγονουκλεοτίδια να απελευθερωθούν στο εσωτερικό του κυττάρου, αλλά αυτό συμβαίνει σπάνια. Για αυτό μόνο το 5% των ολιγονουκλεοτιδίων που εισέρχονται στο κύτταρο μπορούν να δράσουν αποτελεσματικά, ενώ το υπόλοιπο 95% αυτών αποικοδομείται.
«Αυτή ήταν μια νέα ανακάλυψη και η μελλοντική έρευνα θα αποσαφηνίσει γιατί το περιεχόμενο των ενδοσωμάτων δεν απελευθερώνεται μέσα στα κύτταρα. Αν καταφέρουμε να το κατανοήσουμε αυτό, αυτή η ανακάλυψη θα μπορούσε να αξίζει δισεκατομμύρια κορώνες Δανίας, αφού θα είναι εξαιρετικά πολύτιμη για τις φαρμακοβιομηχανίες που δουλεύουν σε φάρμακα που βασίζονται σε ολιγονουκλεοτίδια», λέει ο Έλληνας επιστήμονας.
credits: University of Copenhage
Ανάπτυξη θεραπείας κατά της μυοκαρδιοπάθειας
Η συγκεκριμένη έρευνα θα πραγματοποιηθεί από μια ομάδα επιστημόνων από το Πανεπιστήμιο της Κοπεγχάγης, την Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ, το Νοσοκομείο Παίδων της Βοστώνης και το Μοριακό Ινστιτούτο Ιατρικής του Πανεπιστημίου της Λισαβόνας. Οι ερευνητές θα ξεκινήσουν από την κατανόηση των χημικών προκλήσεων της απελευθέρωσης των ολιγονουκλεοτιδίων από τα ενδοσώματα και θα φτάσουν στην ανάπτυξη ενός συγκεκριμένου φαρμάκου.
Η ομάδα του Νίκου Χατζάκη και οι ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ (με επικεφαλής τον Tom Kirchhausen) θα πραγματοποιήσουν εις βάθος μελέτες με προηγμένα μικροσκόπια για να δουν πώς ανοίγουν τα ενδοσώματα και γιατί τα ολιγονουκλεοτίδια παραμένουν κολλημένα στο εσωτερικό αυτών των κυστιδιών. Θα παρατηρήσουν άμεσα τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των ενδοσωμάτων και των ολιγονουκλεοτιδίων, θα μελετήσουν πώς κινούνται τα ενδοσώματα στα κύτταρα και θα χρησιμοποιήσουν τεχνητή νοημοσύνη για το αναλυτικό μέρος της έρευνας.
«Το ερευνητικό κομμάτι της δουλειάς μας που είναι και καθοριστικό, αφορά την τεχνητή νοημοσύνη (deep learning) που χρησιμοποιούμε για να αναλύσουμε πρωτοποριακές μελέτες στο επίπεδο μιας πρωτεΐνης (singe molecules ), αλλά και μεταξύ πρωτεϊνών και μεμβρανών», παρεμβαίνει ο Καθηγητής.
Η παραγόμενη γνώση θα χρησιμοποιηθεί στη συνέχεια από ερευνητές του Τμήματος Χημείας του Πανεπιστημίου της Κοπεγχάγης (με επικεφαλής τους Knud Jensen και Νίκο Χατζάκη) για να σχεδιάσουν ολιγονουκλεοτίδια που δεν συσσωρεύονται στα ενδοσώματα και επομένως απελευθερώνονται πιο εύκολα στα κύτταρα.
credits: Hatzakis Lab
Τέλος, οι ερευνητές από την Πορτογαλία (με επικεφαλής τη Maria Carmo Fonseca) θα χρησιμοποιήσουν τη συνολική κατανόηση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των ενδοσωμάτων και των ολιγονουκλεοτιδίων για να αναπτύξουν μια θεραπεία για άτομα με μυοκαρδιοπάθεια. Αυτή η θεραπεία θα μελετηθεί πρώτα σε ανθρώπινα καρδιακά κύτταρα και στη συνέχεια σε ποντίκια, αλλά ο στόχος είναι να προχωρήσει μέχρι τις κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους.
«Θα αναπτύξουμε μια καθολική εργαλειοθήκη που θα μπορούν να χρησιμοποιήσουν και άλλοι σε αυτόν τον τομέα όταν εργάζονται σε φάρμακα που βασίζονται σε ολιγονουκλεοτίδια, αλλά και ένα φάρμακο για να αποδείξουμε ότι οι μέθοδοι μας λειτουργούν. Θα είναι σαν να ανοίξουμε ένα σεντούκι με θησαυρό, γιατί τα εργαλεία που θα αναπτύξουμε θα μπορέσουν να χρησιμοποιηθούν για την ανάπτυξη θεραπειών εναντίον πολλών ασθενειών», εξηγεί ο Νίκος Χατζάκης, προσθέτοντας ότι η μεγάλη χρηματοδότηση που συνοδεύει αυτό το εγχείρημα είναι απολύτως απαραίτητη για αυτού του είδους φιλόδοξο ερευνητικό έργο.
«Η έρευνα είναι μια μακρόχρονη διαδικασία και δεν είναι μια εργασία που μπορεί να αναλάβει μια χούφτα ερευνητών που συνεργάζονται. Απαιτείται μια κρίσιμη μάζα ειδικών σε όλους τους κλάδους για να πετύχει το έργο και αυτό μπορεί να επιτευχθεί μόνο με χρηματοδότηση στην κλίμακα που έχουμε λάβει», καταλήγει ο Έλληνας επιστήμονας.
Αξίζει να αναφερθεί ότι δεν είναι η πρώτη φορά που ο Καθηγητής Χατζάκης ανοίγει μια νέα συζήτηση μέσα στην παγκόσμια επιστημονική κοινότητα. Το 2018 είχε βρεθεί στο επίκεντρο της δημοσιότητας όταν ο ίδιος και οι συνεργάτες του στη Δανία έβαλαν στο μικροσκόπιο ένα ένζυμο που ονομάζεται CRISPR (Κρίσπερ), ανοίγοντας “παράθυρο στο μέλλον” για την ανθρωπότητα.
Λίγο αργότερα , το 2021 ο ίδιος εμφανίστηκε ως «ενορχηστρωτής» μιας άκρως σημαντικής μελέτης ενός ενζύμου που ονομάζεται POR, το οποίο δίνει τον… τόνο σε άλλα 50 ένζυμα (Ρ450) που με τη σειρά τους ελέγχουν άκρως σημαντικές ορμόνες του οργανισμού μας όπως η χοληστερόλη και τα στεροειδή. Μάλιστα οι επιστήμονες σε σχετική δημοσίευση στο «Νature Communications», περιέγραψαν τον τρόπο παρακολούθησης του καταλυτικού κύκλου του κάθε ενζύμου ξεχωριστά, κάτι που δεν συνέβαινε στο παρελθόν.
Παρακολουθώντας τις κινήσεις της πρωτεΐνες με τα πολύ ισχυρά μικροσκόπια που διαθέτει η ομάδα του κ. Χατζάκη, διαπιστώθηκε πως η χορογραφία του POR ήταν υπεύθυνη για την ενεργοποίηση ή την απενεργοποίηση της δράσης πρωτεϊνών που ελέγχουν το μεταβολισμό, όπως ελέγχει ο μαέστρος την ορχήστρα με τις κινήσεις του. Η ομάδα χρησιμοποιώντας αυτά τα δεδομένα κατάφερε να ανακαλύψει μικρά φαρμακευτικά μόρια που ελέγχουν τον μαέστρο και κατ’ επέκταση τον μεταβολισμό και τα επίπεδα ορμονών μέσα στο σώμα μας.
