Ο 12χρονος Τζέικομπ γεννήθηκε στη Βαλτιμόρη των ΗΠΑ με ένα επιπλέον δάχτυλο στα άκρα του και με ένα πόδι και ισχίο με ασυνήθιστο σχήμα. Γιατροί και γενετιστές προσπαθούσαν επί χρόνια να διαγνώσουν την ασυνήθιστη κατάστασή του.
Μελετούσαν τα γονίδιά του αναζητώντας μεταλλαγές σε συγκεκριμένες περιοχές του γονιδιώματός του που θα μπορούσαν να υποδείξουν μια δυσλειτουργία, αλλά δεν έβγαζαν άκρη.
Στο μεταξύ, ο Τζέικομπ ανέπτυσσε σχεδόν κάθε είδους πρόβλημα υγείας. Εμφάνιζε γνωστικές δυσλειτουργίες, πεπτικά προβλήματα, μυϊκή αδυναμία, οστεοπόρωση και άλλα συμπτώματα.
Τελικά, μια δοκιμή υπέδειξε έναν πιθανό γενετικό «ένοχο», χωρίς να ρίξει ιδιαίτερο φως στην κατάστασή του.
Ευτυχώς, η Δρ. Antonie Kline, διευθύντρια παιδιατρικής γενετικής στο Greater Baltimore Medical Center, που παρακολουθούσε τον μικρό από τότε που γεννήθηκε, γνώριζε από το 2013 την διαδικτυακή πλατφόρμα “GeneMatcher”.
Η δρ Nara Sobreira
Αυτή η πλατφόρμα της επέτρεψε να εισάγει το νέο μυστηριώδες γονίδιο σε μια βάση δεδομένων και να αναζητήσει άλλους κλινικούς ιατρούς στον κόσμο που παρακολουθούσαν ασθενείς με τις ίδιες μεταλλαγές στο ίδιο γονίδιο.
Μέσα σε λίγους μήνες, η δρ Kline έλαβε ένα email που τη διασύνδεσε με ερευνητές στον Καναδά και το Ηνωμένο Βασίλειο, οι οποίοι είχαν ασθενείς με παρόμοια εικόνα.
Το σημαντικότερο όλων όμως ήταν ότι συσχετίστηκε το μυστηριώδες γονίδιο με την διαταραχή των συγκεκριμένων ασθενών, που είναι πλέον γνωστή ως σύνδρομο Au- Kline (ή αλλιώς σύνδρομο Οκαμότο), από το όνομα της Kline και του Καναδού συναδέλφου της, Dr. Billie Au, στο Πανεπιστήμιο του Κάλγκαρι.
Πρόκειται για μια εξαιρετικά σπάνια, αυτοσωμική γενετική διαταραχή, που χαρακτηρίζεται από συγγενή υδρονέφρωση, χαμηλό μυϊκό τόνο, καρδιακά προβλήματα, διανοητική αναπηρία και ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του προσώπου και που προκαλείται από μεταλλαγή στη βασική γονιδιακή πρωτεΐνη, HNRNPK, η οποία εμπλέκεται καθοριστικά στη διαδικασία μετεγγραφής του DNA. Από τότε οι ερευνητές διερευνούν μονοπάτια για την ανεύρεση θεραπειών.
Πώς το GeneMatcher βοηθά τους ερευνητές
Οι εμπνευστές του GeneMatcher την τελευταία δεκαετία έχουν να διηγηθούν πολλές ιστορίες παρόμοιες με του Τζέικομπ.
«Όλα ξεκίνησαν από τη συνειδητοποίηση ότι υπήρχαν πράγματα που δεν μπορούσαμε να λύσουμε», μού λέει από την άλλη άκρη της οθόνης του υπολογιστή η Αναπληρώτρια καθηγήτρια Γενετικής Ιατρικής στο Πανεπιστήμιο Johns Hopkins, Nara Sobreira, η οποία ανέπτυξε την πλατφόρμα μαζί με τη δρα Ada Hamosh, καθηγήτρια γενετικής στην Ιατρική Σχολή στο ίδιο Πανεπιστήμιο.
«Δεν μπορείς να αποδείξεις ότι μια μεταλλαγή σε ένα γονίδιο είναι υπεύθυνη για μια ασθένεια έχοντας ως δείγμα μόνο μία οικογένεια, αλλά η αναζήτηση “κάποιου άλλου ατόμου με παρόμοια εικόνα στον πλανήτη” μόνο από στόμα σε στόμα και μέσα από επαγγελματικές σχέσεις είναι δύσκολη», προσθέτει η επιστήμονας, η οποία εστιάζει ερευνητικά στον εντοπισμό της γενετικής βάσης σπάνιων φαινοτύπων, κυρίως αυτών που σχετίζονται με όγκους χόνδρου και αγγειακές ανωμαλίες (συμπεριλαμβανομένης της νόσου Ollier και του συνδρόμου Maffucci) και στην κατανόηση της φυσιοπαθολογίας αυτών των φαινοτύπων για τον προσδιορισμό φαρμακευτικών στρατηγικών για την αντιμετώπισή τους.
Όπως λέει η ίδια ο αριθμός των γονιδίων με γνωστές παραλλαγές που προκαλούν φαινότυπο ασθένειας έχει μέχρι στιγμής φτάσει σε 4.588 ή στο 22% των συνολικών γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνη στο γονιδίωμα.
Αυτό αφήνει σχεδόν το 80% των προβλεπόμενων 20.000 γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες χωρίς σύνδεση με έναν φαινότυπο ασθένειας. Από την άλλη έχουμε 3.245 ασθένειες που δεν γνωρίζουμε τα γονίδιά τους:
«Το ανθρώπινο γονιδίωμα είναι η συνολική ποσότητα DNA ενός ατόμου.
Τα περίπου 20.000 γονίδιά του με τα 6 δισεκατομμύρια ‘γράμματα’ συνθέτουν ολόκληρο το γενετικό μας βιβλίο. Αλλά μόνο το 1,5% περίπου του κειμένου, το “exome”, μεταφράζεται σε πρωτεΐνες και κατ’ επέκταση σε ανιχνεύσιμα χαρακτηριστικά.
Σε αρκετές περιπτώσεις, οι κλινικοί γιατροί μπορούν να αναγνωρίσουν τη γενετική πάθηση με βάση τα φυσικά χαρακτηριστικά του ασθενή.
Στις σπάνιες νόσους όμως, ο γονιδιακός “ένοχος” είναι πολύ πιο ‘άπιαστος’. Όταν ταξινομούμε την αλληλουχία ενός exome, λαμβάνουμε περίπου 80.000 παραλλαγές, τις οποίες πρέπει να τις περιορίσουμε σε μία για να βρούμε τι προκαλεί μια ασθένεια», εξηγεί η Sobreira.
Η επιστήμονας εξηγεί πως οι κλινικοί γιατροί που ενδιαφέρονται για ένα γνωστό γονίδιο ασθένειας ή για έναν γενετικό φαινότυπο ανατρέχουν σε διαδικτυακά εργαλεία όπως το OMIM -μια διαδικτυακή βάση δεδομένων-για να μάθουν περισσότερες πληροφορίες.
Το ΟΜΙΜ αναπτύχθηκε από τον Victor A. McKusick τη δεκαετία του 1960.
Ωστόσο η πρόκληση για την δρα Sobreira ήταν η διασύνδεση επιστημόνων ανά τον κόσμο που ασχολούνται με σπάνιες νόσους. Για να για να επιταχύνουν την διαδικασία ανακάλυψης και να συνδέσουν το έργο των γενετιστών οι δυο ερευνήτριες συνεργάστηκαν με έναν προγραμματιστή που εργαζόταν επίσης στο OMIM και τροφοδότησαν το πρόγραμμα με δεδομένα από τις δικές τους περιπτωσιολογικές μελέτες.
Το τελικό αποτέλεσμα ήταν το GeneMatcher, μια πλατφόρμα ανοικτής πρόσβασης, που διασυνδέει δωρεάν άτομα (ερευνητές, κλινικούς γιατρούς, παρόχους υγειονομικής περίθαλψης, ασθενείς και οικογένειες) και άλλους οργανισμούς και ενδιαφερόμενους φορείς (π.χ. φαρμακοβιομηχανία) σε όλο τον κόσμο, οι οποίοι μοιράζονται το ενδιαφέρον για τα ίδια γονίδια, παραλλαγές ή φαινότυπους, εμπιστευτικά και με ασφάλεια και με τη συγκατάθεση όλων των μερών.
Το GeneMatcher λειτούργησε και συνεχίζει να λειτουργεί ως σημείο συνάντησης των μυστηρίων του γενετικού κώδικα με τις αναζητήσεις των γενετιστών για την επίλυσή τους.
Πως λειτουργεί το GeneMatcher
Το GeneMatcher αναπτύχθηκε με την υποστήριξη του Baylor-Hopkins Center for Mendelian Genomics ως μέρος του δικτύου Centers for Mendelian Genomics. Η πλατφόρμα προτρέπει τους χρήστες να δημιουργήσουν έναν λογαριασμό, όπως στα σόσιαλ μίντια, και να εισάγουν ένα όνομα προκειμένου να τους επιτραπεί να υποβάλουν ένα γονίδιο ενδιαφέροντος.
Οι χρήστες μπορούν να επιλέξουν να προσθέσουν τον τύπο της γενετικής διαταραχής, το οικογενειακό ιστορικό της διαταραχής και κανόνες αντιστοίχησης, όπως π.χ. τη γονιδιωματική θέση ή το να ταιριάζουν με κλινικούς ιατρούς, ερευνητές ή ασθενείς.
Ένα “ταίριασμα” (matching) θα συμβεί όταν ένας χρήστης βρει έναν άλλον που να έχει εκδηλώσει ενδιαφέρον για το ίδιο γονίδιο ή για λίστα γονιδίων ή για φαινοτυπικά παρόμοια χαρακτηριστικά.
Τότε οι υποβάλλοντες θα λάβουν αυτόματα μια ειδοποίηση μέσω email. Εάν κατά τη στιγμή της υποβολής δεν συμβεί αντιστοίχηση στη βάση δεδομένων, ο χρήστης και πάλι θα ειδοποιηθεί και η υποβολή θα αποθηκευτεί μέχρι να διαγραφεί από τον ίδιο ή-αν δεν διαγραφεί-μέχρι να βρεθεί ένα “ταίρι”.
Τα γονίδια ή οι λίστες γονιδίων παραμένουν στην πλατφόρμα ακόμη και μετά το matching.
Το GeneMatcher τηρεί αυστηρά πρωτόκολλα ασφάλειας και απορρήτου.
Η βάση δεδομένων δεν συλλέγει αναγνωρίσιμα δεδομένα και δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί από μη εγγεγραμμένους χρήστες. Οι υποβάλλοντες έχουν πρόσβαση μόνο στα δικά τους δεδομένα και πλήρη έλεγχο των περιεχομένων, συμπεριλαμβανομένων των επιλογών επεξεργασίας ή διαγραφής τους ανά πάσα στιγμή.
Στα 11 χρόνια λειτουργίας του, το GeneMatcher έχει αλλάξει το παιχνίδι στη διάγνωση σπάνιων ασθενειών και έχει βοηθήσει κλινικούς γιατρούς, επιστήμονες και ασθενείς σε όλο τον κόσμο. «Από το 2013, περισσότεροι από 18.666 χρήστες από 108 χώρες, ανάμεσά τους και η Ελλάδα έχουν υποβάλει 15.852 γονίδια, από τα οποία έχουν ‘ταιριάξει’ τα 11.330.
Το GeneMatcher μπορεί επίσης να υπερηφανεύεται για 838 επιστημονικές δημοσιεύσεις αναφορικά με τα ‘ταιριάσματά’ του. Στην Ελλάδα εντοπίζονται 25 χρήστες που έχουν βρει 9 νέα γονίδια με παθογόνες μεταλλαγές», περιγράφει η δρ Sobreira, η οποία προσωπικά έχει περιγράψει σε επιστημονικές δημοσιεύσεις 45 νέα γονίδια που κάποιες μεταλλαγές τους είναι αιτία ασθενειών.
Ένας από τους Έλληνες χρήστες του GeneMatcher είναι ο κορυφαίος γενετιστής και ο μοναδικός μέχρι στιγμής Έλληνας επιστήμονας βραβευμένος με το μεγαλύτερο βραβείο γενετικής Allan Αward, που είναι ομότιμος καθηγητής Γενετικής Ιατρικής στο Πανεπιστήμιο της Γενεύης, μέλος της Ελβετικής Ακαδημίας Επιστημών και πρώην πρόεδρος του διεθνούς οργανισμού Ανθρωπίνου Γονιδιώματος (HUGO).
Ο καθηγητής έχει συμβάλει τα μέγιστα στη χαρτογράφηση του ανθρώπινου DNA και στην αλματώδη εξέλιξη της διαγνωστικής, η οποία δυστυχώς «τρέχει» πιο γρήγορα από τη θεραπεία, με κορυφαία στιγμή της καριέρας του την ανακάλυψη του υπεύθυνου για το σύνδρομο Down χρωμοσώματος 21.
«Το εργαστήριο μας στην Γενεύη, χάρη στην πλατφόρμα GeneMatcher έχει ανακαλύψει 45 νέα γονίδια που οι παθογόνες μεταλλαγές τους αποτελούν αιτία ασθενειών που προκαλούν νοητική δυσλειτουργία ή τύφλωση.
Οι ασθενείς που μελετάμε προέρχονται από το Πακιστάν το Ιράν και την Αλγερία, χώρες στις οποίες συνηθίζονται γάμοι μεταξύ συγγενών (συγγενομιξία)», λέει ο Καθηγητής Αντωναράκης. Με τον καιρό, παρόμοια εργαλεία αναπτύχθηκαν και από άλλους ερευνητές, αλλά το GeneMatcher έλαμψε ως πρωτοπόρο στην καινοτομία και στην ευκολία χρήσης του.
Οι δημιουργοί του GeneMatcher εκτίμησαν ωστόσο, ότι περισσότερες συνδέσεις τέτοιων εργαλείων σήμαιναν περισσότερες νέες ανακαλύψεις γονιδίων σπάνιων ασθενειών και συνεργάστηκαν με άλλες ομάδες για τη διασύνδεση βάσεων δεδομένων.
Αυτό που ξεκίνησε ως ένας απλός σύνδεσμος μεταξύ του GeneMatcher και μιας παρόμοιας πλατφόρμας, της PhenomeCentral , εξελίχθηκε στο Matchmaker Exchange , έναν ομοσπονδιακό ιστό δώδεκα πλατφορμών ανακάλυψης γονιδιώματος.
Τώρα, αντί να κάνουν αναζήτηση σε μία βάση δεδομένων, οι χρήστες μπορούν να κάνουν σε δώδεκα βάσεις ταυτόχρονα.
Για την δρα Sobreira, η δημιουργία αυτών των εργαλείων ήταν μόνο η αρχή.
Το 2019 μαζί με την δρα Hamosh κυκλοφόρησαν το VariantMatcher , μια πλατφόρμα αντιστοίχησης όπου οι χρήστες υποβάλλουν μια συγκεκριμένη παραλλαγή ενδιαφέροντος και όχι ένα γονίδιο.
«Μέσα σε έναν χρόνο από τη δημιουργία του, το Variant Matcher είχε ήδη 333 χρήστες από 38 χώρες», σχολιάζει η δρ Sobreira, η οποία πέρσι ήταν και η αποδέκτης του βραβείου καινοτομίας ACMG Foundation for Genetic and Genomic Medicine’s 2023 Dr. Michael S. Watson Genetic and Genomic Medicine Innovation Award ή αλλιώς “Watson Award”.
